諾貝爾獎特寫：「自食其果」的細胞

今屆諾貝爾生理醫學獎由日本細胞生物學家大隅良典教授因細胞自噬現象的研究而奪得。

細胞自噬（autophagy），是一個很重要的細胞現象，對我們病理科醫生來說也很重要，打開病理學的天書「大Robbins」，第一個單元已經見到它的蹤影。細胞自噬之所以對我們重要，除了因為它經常在病理學考試中出現外，亦因為它確實與很多常見的疾病都適適相關，就如肝病及血管硬化。

究竟何謂細胞自噬？顧名思義，就是細胞的自我吞噬。英文autophagy，拆開來就auto-phagocytosis，也是這個意思。其實，我們的細胞中有一個很叫做溶酶體（lysosome）的細胞器，它入面裝滿了各式各樣的酵素，幫助細胞消滅它們的目標。就如白血球吞了一顆細菌後，細菌會版一顆小囊泡所包圍，然後溶酶體與小囊泡結合，把酵素注入小囊泡內，把細菌殲滅。但所謂「攘外必先安內」，有時候細胞自己製造出來的東西，如老舊的蛋白質、失常的胞器，也都需要處理好，細胞才能正常生長。此時，就要依靠細胞自噬作用去幫忙了。細胞會先把那些舊物質包起來，有點像我們用垃圾袋包起垃圾，這個「垃圾袋」叫自噬體（autophagosome），之後溶酶體再用相同的方法與自噬體結合，放出酵素，並把它們毀滅。科學家推測自噬作用可能也可以幫助細胞應付飢餓狀態，當我們飢餓卻無法馬上攝食時，細胞只好分解自己的舊物質，好讓身體可以把舊物質偱環再用。

細胞自噬這個現象其實都細胞生物學家來說並不陌生，他們早在1960已經發現了這一現象，只不過科學家一直都對它認識不深，大家都不明白當中的秘密，直到我們的主角大隅良典的出現。為了研究細胞自噬，大隅良典需要一種武器。他想到了一種缺乏液泡（vacuole，即酵母菌的溶酶體）酵素的酵母菌。由於缺乏液泡酵素，「消化不良」的液泡會積聚起來，在顯微鏡下清晰可見。為了找出細胞自噬所需的基因，他引進了各種的基因突變，直到他發現了一種基因變異，可以令細胞不再積聚「消化不良」的液泡。大隅良典之後再把這種特別的酵母菌放在缺乏氮的溶液中，令細胞進入飢餓狀態，果然這些酵母菌比正常酵母菌適應得差很多，它們很快就失去了活性。兩個結果加起來，就是代表這種基因突變的酵母菌沒法正常的進行自噬，從另一個角度來說，就是細胞需要這個基因才能進行自噬。大隅良典把這個基因APG1，後來這基因被更名成ATG1。大隅良典用這個方法連續發現了15條細胞自噬所需的基因。

大隅良典進一步研究這些基因，慢慢地破解了它們的運作。由於當中的原理實在太複雜，史丹福只在此作一個非常簡單的介紹。Atg1是一個serine/threonine kinases（中文即絲胺酸／蘇胺酸激酶，但我不覺得中文會比較好懂），你可以把它想像成一個開關，你必須激活它，它才會發出訊號，令細胞自噬得以開始。Atg1必須要與Atg13結合，這個開關才會被開啟，去開始製造自噬體，也就是自噬的第一步。而Atg1與Atg13的結合由受到TOR訊號的控制。當一個人吃飽，TOR訊號就會很活潑，TOR令Atg13磷酸化（phosphorylated），磷酸化的Atg13再不能與Atg1結合，Atg1這個開關就會被關閉，抑制細胞自噬。但當一個人非常飢餓，TOR訊號盲變得不活潑，Atg13可以與Atg1結合，Atg1這個開關就會被開啟，令細胞自噬開始。小弟嘗試過找圖片去解釋這個複雜的原理，但實在找不到一張圖比大隅良典自己的圖更好更簡潔，所以我們不如看一下這張原汁原味，來自大隅良典教授的日文解說圖片。

而開關被開啟後，就要靠一個名為PI3激酶（PI3 kinase，簡稱PI3K）的複合物所執行，它由Vps34、Vps15、Atg6及Atg14合體而成。它可以把PI3轉化成磷酸化PI3，之後再與其他ATG合作，製造出那個負責將垃圾包好的「垃圾袋」。

那大隅良典教授發現了一堆Atg又對人類有何貢獻呢？這當然是非常重大的貢獻，要不是諾貝爾委員會也不會把獎項頒發給他。首先，科學家們發現人類很多乳癌及卵巢癌都有BECN1基因的突變，而人類的BECN1其實就是酵母菌的Atg6，所以細胞自噬原來與癌症都很有關係。另外，還記得史丹福早兩天跟大家介紹過蛋白質正確摺疊的重要（http://drstanford.blogspot.hk/2016/10/blog-post.html）嗎？如果蛋白質錯誤摺疊，可以在腦神經細胞內堆積，毒死腦神經細胞，引起腦神經退化疾病，如柏金遜症及俗稱「老人痴呆症」的阿茲海默症等。此外，科學家又發現如果抑制了老鼠的TOR訊號，可以激活細胞自噬，而錯誤摺疊的蛋白質引起引起的腦神經退化會減輕。相反，如果老鼠的Atg5或Atg7出現問題，就會引起腦神經退化疾病。

所以研究細胞自噬絕對有助加深我們對很多疾病的認識，大隅良典教授痔獎，絕對是實至名歸。