2021年4月24日 星期六

奧運金牌滑雪手曼泰蘭塔的紅血球增多症

曼泰蘭塔(來源: seura.fi)

曼泰蘭塔Eero Antero Mäntyranta是其中一位史上最成功的滑雪運動員,他共參與過4屆冬季奧運會(1960-1972),並贏得了3枚金牌、2枚銀牌及2枚銅牌。有趣的是,曼泰蘭塔的血液報告顯示他的血紅蛋白濃度長期都維持於高於20的水平,比一般男性的水平要高。如此高的血紅蛋白水平令他的血液載氧量也高很多,肌肉可以更易獲得氧氣,這對進行耐力運動有極大的優勢。曼泰蘭塔的血液檢測結果令很多人質疑他服用藥物提升運動水平,然而科學家到了他退役近20年後才能正式為他平反。科學家發現他血液異常的真正原因並非藥物,而是一種新發現的疾病。

在介紹曼泰蘭塔的疾病前,讓我們先重溫一下身體控制紅血球數量的機制。我們的身體很聰明,懂得改變紅血球數量以適應不同的氧氣量。例如住在高海拔地區的人會有更高的紅血球數量以應付稀薄的空氣,彌補身體組織缺氧的情況。這個反應是透過紅血球生成素(erythropoietin)產生的。當腎臟中的細胞偵測到氧氣供應減少時,便會合成紅血球生成素。紅血球生成素是一種刺激骨髓製造紅血球的賀爾蒙。它會與紅血球先驅細胞(erythroid receptor)上的紅血球生成素受體(erythropoietin receptor)結合,激活JAK2蛋白酶,活化下游基因,並進一步影響細胞的生長。

讓我們回到曼泰蘭塔的個案。科學家為曼泰蘭塔的的家人也進行了測試,發現他的家族中有超過30人,橫跨了共五代人都受到紅血球增多的影響。這顯然是一個遺傳性的問題。研究團隊進一步研究為他們最行基因檢查,發現他們都有EPOR基因的激活突變。EPOR是負責製造紅血球生成素受體的基因。突變令紅血球生成素受體不受紅血球生成素所控制,自行激活,紅色球因此可以隨意自己增生。

這是醫學史上首次發現由EPOR基因突變所引起的紅血球增多症。因此曼泰蘭塔除了在體壇有很高的地位,他對醫學界亦有很大的貢獻。他與其家族加深了我們對EPOR基因與紅血球增多症的認識。這個基因突變所引起的疾病後來被稱為原發家族及先天性紅血球增多症(primary familial and congenital polycythemia,簡稱PFCP)。

曼泰蘭塔的這個基因突變似乎是運動員夢寐以求的,但它又是否真的如此美好?其實我們的血管其實就像水管,用來運輸普通水的時候很暢通,但如果水裡面加入了各式各樣的垃圾雜物,水管就會很易閉塞。同樣道理,血中的紅血球太多會令血液變得黏稠,致使血流變慢,增加血管栓塞,如中風、心臟血管閉塞、腳深增靜脈栓塞等的風險。其他病徵還包括臉紅、頭痛、頭暈、流血、瘙癢的等。

以曼泰蘭塔為例,有記者就形容過他的臉總是異常的紅。他在29歲時得過腦枕葉出血(occipital haemorrhage),並在76歲時因心臟血管閉塞引起的心臟梗塞而過身。

到現時為止,醫學界仍沒有太多的證據去提出如何最好地處理PFCP的病人。不過由於病人大多都沒有病徵,所以不需要治療。根據英國血液學學會(British Society for Haematology)於2018年發出的指引,先天性紅血球增多症的病人應考慮接受低劑量的亞士匹靈(aspirin)去減低血栓的機會。出現病徵的話就應接受放血術治療,把血比容(haematocrit)降至0.52或以下。

曼泰蘭塔無疑是位非常出色的運動員,但他的個案令到醫學界對紅血球增多症有全新的認識,這令他一生的傳奇更添色彩。

資料來源

1.      Mallik N, Das R, Malhotra P, Sharma P. Congenital Erythrocytosis. Eur J Haematol. 2021 Apr 11. 

2.      de la Chapelle A, Träskelin AL, Juvonen E. Truncated erythropoietin receptor causes dominantly inherited benign human erythrocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(10):4495‐4499.

3.      McMullin MFF, Mead AJ, Ali S, et al; British Society for Haematology Guideline. A guideline for the management of specific situations in polycythaemia vera and secondary erythrocytosis: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol. 2019 Jan;184(2):161-175.


2021年4月17日 星期六

周邊血液抹片的威力

史丹福小時後很愛看偵探小說或電視劇,當中的主角只憑很微細的線索已經可以得到大量兇手的資訊。其實同樣地,一位好的血液病理學家單憑一張周邊血液抹片已經可以得知大量病人的資訊。除了知道血液學的狀憑外,周邊血液抹片亦可幫助獲得與血液疾病無關的病人資訊,例如性別、種族、飲食習慣,甚至是體溫。

性別

讓我們先從性別說起。原來單憑血液中細胞的形態,我們已經可以辨認到病人的性別。以下圖為例,大家猜猜病人是男或是女呢?

圖中嗜中性白血球細胞核有一個鼓槌狀突出,大家可否從此推斷出病人的性別?

大家見到圖中的的嗜中性白血球(neutrophil)細胞核有一個鼓槌(drumstick)狀突出物,叫做巴爾小體(Barr body),理論上它只會在女性中出現。因此我們可以推斷病人是位女性。巴爾小體其實就是去活化的X染色體。正常女性有兩條X染色體,但細胞不可以同時有兩條活潑的X染色體,所以它必須關掉其中一條。巴爾小體其實就是被關閉了的X染色體。更有趣的是,克氏綜合症(Klinefelter's syndrome)的男病人有XXY的染色體,因他有2X染色體,所以即使他是男性,也一樣可以在嗜中性白血球中見到巴爾小體。

不過大家要留意,女性周邊血液抹片中只有少數嗜中性白血球中擁有可被肉眼辨認到的巴爾小體。因此即使見不到巴爾小體,我們也不能說病人必然是男士啊。

種族

另外,不同種族的人亦會有不同的血液學特徵,例如非洲人一般都會有較低的嗜中性白血球數量。

而且,非洲人及東南亞人都飽受瘧疾的困擾,於是兩個種族的人分別演化出不同的紅血球變異去應對瘧疾的侵襲。非洲人演化出鐮刀型紅血球貧血sickle cell anaemia)的基因,亞洲人則演化出東南亞卵圓形紅細胞增多症(Southeast Asian ovalocytosis)的基因。

鐮刀型細胞貧血症的變異基因其實是由血紅蛋白中β球蛋白基因的突變引起的,這突變令到血紅蛋白中的其中一個胺基酸改變了,變成HbS血紅蛋白。在缺乏氧氣的情況下,HbS血紅蛋白會連結聚合在一起,形成鐮刀型的紅血球。

鐮刀型紅血球貧血症患者的周邊血液抹片,此病的患者大多是非洲人


東南亞卵圓形紅細胞增多症是一個由於基因變異令紅血球膜上band 3蛋白減少而引起的疾病。患者大多都沒有症狀,或只有非常輕微的溶血。顧名思義,這疾病在馬來西亞、菲律賓、巴布亞新幾內亞等東南亞地區很常見。

患者的紅血球不如平時的圓,而是有一點點的橢圓。這些紅血球叫做卵圓形紅細胞ovalocytes)。它們與橢圓形紅細胞(elliptocyes)有何不同呢?原來卵圓形細胞長軸與短軸的比例較低,根據定義是少於2:1,而橢圓形紅細胞的長軸比短軸的比例則較高。

東南亞卵圓形紅細胞增多症患者的周邊血液抹片,此病的患者大多是東南亞人


憑著這些紅血球形態上的變化,我們很容易就猜到病人的種族。

飲食習慣

周邊血液抹片亦可以幫我們得知病人的飲食習慣。 例如素食人士較易患上維生素B12缺乏症,這是因為維生素B12由草食動物腸臟內的細菌合成,所以必須經由食肉吸收。維生素B12缺乏症的患者紅血球會變大及呈橢圓形,就如一隻蛋,它被稱為巨卵形紅細胞(macroovalocytes)。另外,嗜中性白血球亦會有多葉的細胞核。正常的嗜中性白血球的細胞核分成二至五塊分葉,不過維生素B12缺乏症的病人則會有較多塊葉

維生素B12缺乏症患者的周邊血液抹片,素食者較易得到此病


我們甚至可以從周邊血液抹片中知道病人有沒有飲酒的習慣。常飲酒的病人紅血球會較大。但就未必如維生素B12缺乏症患者般呈蛋形。紅血球變化的成因是酒精影響了紅血球的生長。不過病人在戒酒後24個月就可以回復正常。

酗酒者的周邊血液抹片


如果酗酒病人同時有做骨髓檢查的話,更會見到他們的紅血球先驅細胞(erythroid precursors)有液泡(vacuoles)。 它們一般在大量喝酒後57日後出現,並在停止喝酒後幾天至兩星期內消失。

酗酒者的骨髓抽吸抹片中的紅血球先驅細胞常有液泡


厭食症的患者亦會在周邊血液抹片中留下線索。他們常有血小板及嗜中性白血球數量低下,且會出現棘狀紅細胞(acanthocytes棘狀紅細胞乃海膽狀般的紅血球。根據定義,這種紅血球的表面上有2-20個不規則的凸出。厭食症的患者為何有這種特別的紅血球呢?其實成因尚未完全清楚,但普遍相信與膽固醇代謝出現問題有關。膽固醇是構成紅血球膜的重要物質,假如紅血球膜上的膽固醇與磷脂質比例上升,紅血球就會變成狀。

體溫

最後想談談如何從周邊血液抹片判斷病人的體溫。當病人體溫超過攝氏40度時,白血球便可能出現特別的形態轉變。嗜中性白血球在高溫下會出現多葉且呈提子狀(boytroid)的細胞核,淋巴球的細胞核則會有分葉的現象。這些轉變的原因未明,但相信可能是凋亡(apoptosis)前的變化。史丹福每逢見到類似的白血球形態轉變,都會跟病房的同事溝通,詢問一下病人的體溫,發現每次病人都有40多度的高溫,非常神奇。

體溫過高病人的周邊血液抹片


另外,史丹福發現原來高溫一樣可以影響嗜酸性白血球及basophils的細胞形態,做成類似的提子狀的細胞核。這個形態變化似乎未有其他人描述過。有興趣的朋友可以參考史丹福寫的這份刊登在《國際化驗血液學期刊》(International Journal of Laboratory Hematology)的案例報告(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijlh.13480 )

總之,周邊血液抹片是一種簡單卻威力強大的工具,它不只能提供血液學的資訊,更提供了大量其他的線索。一位擁有良好觀察力的血液病理學可以憑著周邊血液抹片,像偵探一樣抽絲剝繭,認識病人。

資料來源:

1.      Bain BJ. Blood cells: a practical guide. Chichester: John Wiley & Sons; 2015.

2.      Bain BJ, Clark DM, Wilkins BS. Bone marrow pathology. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2019.

2021年4月2日 星期五

《薩克薜達之正義聯盟》:新舊對比,高下立見



先此聲明,史丹福對原版《正義聯盟》並不厭惡。我覺得它是一套及格有餘的娛樂性電影,劇情沒有甚麼大亮點,並不令人印象深刻,但也沒有甚麼大犯駁,至少沒有如「MarthaWhy did you call that name?」般令我恥笑不斷的情節。總括來說,就是一套恰如其分的動作爽片。

但觀看完最新的Zack Snyder版本後,又確實是比前作高班很多,兩者高下立見。 先談談人物。Zack Snyder版本的每個人物都有充足的描寫鋪排。原版的大配角Cyborg在新版本中竟成了關鍵人物,甚至連他的父親的戲份都大幅提升,兩人間的父子關係令電影變得更立體,更感人。而另一「大配角」Flash的戲份也有所增加,他在終極一戰中有著極為重要的角色,我真不明白原版為何將Flash一個如此重要的設定刪除。原版的奸角Steppenwolf毫無描寫,大家對他的印象就只有「mother! mother!」,新版本中的他雖然未至於ThanosLoki等奸角般立體,但至少我們清楚他的目標與動機,感受到他是個有思想的人。

 同樣地,新版本的動作場面也都大幅進步了不少。就以開首的神奇女俠對恐怖分子的戰鬥為例,原版剪輯到節奏極快,一眨眼間就已完結了,新版加入了大量Zack Snyder最擅長的慢鏡頭特寫,極為驚艷,簡直可以與《神奇女俠》中No man’s land一幕媲美。Steppenwolf攻擊Themyscira的場境在新版中亦顯得更為悲壯。亞馬遜女戰士奮力作戰保護mother box,有勇有謀,互相合作,追逐場面相當精彩,這也出乎我意料之外地成了我相當喜歡的一幕。可以說,新版中所有神奇女俠的場面都是酷爆的(但要吐糟的一點是所有有神奇女俠的場面都播一次神奇女俠的音樂,有點over了)。

終極一戰也精彩了不少,各人都有其角色,缺一不可。反而超人的場面減少了,我覺得這樣的安排比較好,因為他太「屈機」了,原版給我的感覺是單他一個已經足以打贏,根本不需要集結正義聯盟。新版雖然仍然是超人過強,但正如之前所講,CyborgFlash的重要性大為提升,令人眼前一亮,加上wonder woman型到爆的動作,令到這場大戰很賞心悅目。

最後,新版亦留下了完整的伏線,令人非常地期待後續的發展。可惜的是華納已無計劃再發展下去,否則後續的發展是很令人期待的。

總的來說,Zack Synder版本在動作、人物、劇情都比起原版有大幅進步。當有新舊兩個版本比較時,很自然地令人驚訝為何Zack Snyder版本有這麼多的好元素,原版都沒有採用,實在是非常奇怪。坦白說,我原本已到DC宇宙死心了,但這版本又成功地重新燃點我心中的期待。

史丹福推介度:84/100