2022年12月24日 星期六

「聖誕磨菇」與蘑菇形狀紅血球

左:蘑菇形狀紅血球(來源:Dienstmann G, Barbosa Dos Santos V, Comar SR. Mushroom-shaped red blood cells (pincer cells): a brief update. Hematol Transfus Cell Ther. 2022 Jul-Sep;44(3):462-463.),右:「聖誕磨菇」毒蠅傘

為甚麼聖誕老人穿的服裝都是鑲了白邊的紅衣服、紅褲子及紅帽子?為什麼聖誕裝飾物很多都是紅白色?

其中一個說法是可口可樂在一次廣告活動中首先使用了白邊紅裝的聖經老人,此誕老人形象至此深入民心,並成了聖誕老人的標準服飾。

不過民族植物學家歐特(Jonathan Ott)卻提出了另一套有報的理論,他認為聖誕老人的構想可能與毒蠅傘(Amanita muscaria)--一種獨特的蘑菇相關。這種蘑菇普遍被認為與聖誕的關係很大,因此又有「聖誕蘑菇」的稱號。

毒蠅傘的蕈傘呈深紅色,並有大型的白色菌褶與斑點。毒蠅傘原生於松樹和落葉性的樹林中,並與松樹等樹木形成共生關係。因此毒蠅傘經常在松樹底下生長。毒蠅傘具有毒性,做成中毒的活性成分是蠅蕈素,中毒的症狀包括情緒改變、出現幻覺、精神錯亂等。

西伯利亞地區居民發現食用毒蠅傘可以引起幻覺,並有類似靈魂出竅的感覺。因此在他們的文化當中,毒蠅傘具有重要的宗教意義,並且是很神聖的。

古時,西伯利亞的薩滿巫師所穿著的服裝就很像一朵毒蠅傘,他們穿著紅色的帽子、鑲了白邊的紅色衣服、黑色的靴子。當地巫師會把毒蠅傘烘乾後作為冬至的禮物送給人們。他們把蘑菇放在一個大袋子中派發。如果冬天的大雪把門口擋住,巫師更會派過煙囪派發蘑菇。聖誕老人的來源可能就是啟發自派發蘑菇的巫師。

除此之外,同樣象徵聖誕的馴鹿也很喜歡吃毒蠅傘的。以上幾個原因加起來,就令這種蘑菇充滿了聖誕氣氛。

談起蘑菇,《英國血液學期刊》(British Journal of Haematology)亦都在上年刊登了一份與蘑菇有關的有趣報告https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.17127,顯示2019冠狀病毒病可以影響紅血球的形態,令紅血球變成蘑菇形狀。


蘑菇形狀紅血球(來源:Gérard D, Ben Brahim S, Lesesve JF, Perrin J. Are mushroom-shaped erythrocytes an indicator of COVID-19? Br J Haematol. 2021 Jan;192(2):230.)

報告的作者檢查了50位患者的周邊血液抹片,發現66%的病人抹片中都有少量蘑菇形狀的紅血球。這種紅血球可以在氧化性溶血(oxidative haemolysis)病人中出現。氧化性溶血可以破壞紅血球的膜,形成漢氏小體(Heinz body)。當紅血球中有兩個漢氏小體同時被脾臟移除後,紅血球就會出現蘑菇般的形態。因此作者相信SARS-CoV-2病毒會引起氧化壓力(oxidative stress),令紅血球出現氧化相關的形態轉變。

資料來源:

Gérard D, Ben Brahim S, Lesesve JF, Perrin J. Are mushroom-shaped erythrocytes an indicator of COVID-19? Br J Haematol. 2021 Jan;192(2):230.

2022年12月3日 星期六

悲傷是我們為愛付出的代價——多發性骨髓瘤與女王伊利沙伯二世之死



英女王伊利沙伯二世(Elizabeth II)在202298日過身,享年96歲。

女王優雅、剛毅、親民。她終其一生都在為英國服務,恰如其分地履行職責,不踰越,不干政。在英國民眾心中,女王陪伴他們走過許多國家最艱難的時刻。女王雖然沒有實權,但擁有至高無上的聲譽和人氣,是大眾心中崇高的精神領袖。

在香港,女王同樣有很高的聲望,不少香港人對她有莫名的親切感,很多人甚至仍然親切地稱呼她為「事頭婆」。當然,英女王跟香港的管治本身未必有很直接的關係,但香港人都會把一些令人懷念的美好價值投射到英女王這一個精神象徵身上。女王過身後,香港人排長隊等候進入英國領事館留言獻花,蜿蜒數百米。其中一名排隊民眾在接受香港《Now新聞台》訪問時就表示:「我的目的就是來紀念這偉大的領袖,你看看有這麼多人就知道了,這個叫民心,這就是民心所向。」

 

為國家鞠躬盡瘁的女王

 伊利沙伯女王的健康細節甚少對外公開,因此我們對之所知甚少。不過根據官方資料及新聞報導,女王的健康狀況一向良好。即使年屆九十多,女王依然行動自如,經常執行公務,在生前更是全球最年長的國家元首。

然而在她的丈夫菲臘親王(Prince Philip)於202149日逝世之後, 女王就多次因健康理由而需要暫停執行公務,令外界擔心她的身體轉差,例如她就缺席了111日的聯合國氣候峰會(COP26)的晚宴及1114日的國殤紀念日(Remembrance Day)儀式。

2022220日,白金漢宮公布,英女王確診2019冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019)。有報導指女王的症狀輕微,不過亦有不同的報導指女王在康復之後行動能力轉差。《太陽報》甚至引述消息人士指女王虛弱到無法帶她心愛的哥基犬散步。

2022年是女王登基的70週年,因此英國自62日起連辦4天的「白金禧年大慶」(Platinum Jubilee),不過女王也僅是在當天的白金漢宮陽台上,向前來道賀的群眾揮手致意,而並沒有出席其他的活動。白金漢宮指原因是女王行動不便且感到有些許不適。

不過在白金禧時,一段女王與英國知名小童故事角色柏靈頓熊(Paddington Bear)合拍的短片被釋出。在短片中,女王與柏靈頓熊共進下午茶,其間她透露了自己和柏靈頓熊一樣喜愛吃果醬三明治,更會把三明治藏在她的手提包內。影片盡顯了女王幽默及親民的一面,成為了一時佳話。女王辭世過後,很多網民都紛紛翻看這短片,以懷念女王。影片最後,帕丁頓熊說:「謝謝您,謝謝您所做的一切。」女王也微笑表示:「你真是太客氣了。」,令人鼻子酸酸的。

202296日,女王在蘇格蘭巴爾莫拉爾城堡(Balmoral Castle)任命卓慧思(Liz Truss)為英國新首相。這是她最後一次公開露面。從官方公布的照片看來,女王的右手手背有瘀痕,估計她可能曾經手背的血管進行過靜脈注射。這令到外界再一次關心她的健康狀況。

就在接見完卓慧思的兩天後,白金漢宮公佈女王正在醫學監察,並指醫生對她的身體狀況表達擔憂。之後,王儲查理斯王子及其妻卡米拉、英女王的孫子威廉王子和哈里王子都立即前往巴爾莫拉爾城堡陪伴她。女王最終於英國時間98日下午310分在巴爾莫拉爾城堡離世。

 

英女王的死因

 儘管英女王年事已高,但對很多人來說,女王的離世仍然是來得相當突然。大眾亦都相當關心究竟女王的死因是甚麼。

英國蘇格蘭國家檔案館其後公開了女王的死亡證,這是首次有英國君主的死亡證被公開。死亡證中列明女王的死亡原因是年老(old age)。

不過,根據《每日星報》及《鏡報》的報導,已故菲臘親王的好朋友傳記作家布蘭德雷斯(Gyles Brandreth)即將推出一本名為《伊利沙伯:私人寫照》(Elizabeth: An Intimate Portrait)的女王傳記。書中透露,女王離世的原因是多發性骨髓瘤(multiple myeloma),所以女王晚年常有疲倦、體重減輕、行動不便的症狀。

布蘭德雷斯形容多發性骨髓瘤是種罕見癌症,不過這癌症其實是血液學醫生經常遇到的病症。根據香港癌症資料統計中心的數據,香港單是2020年就有305宗新個案。

多發性骨髓瘤是一種因惡性的漿細胞(plasma cells)過度增生而引起的血液癌症。漿細胞是一種負責製造抗體的免疫細胞,由B淋巴細胞演化而成。

這些惡性的漿細胞會影響正常的骨髓造血功能,引起貧血。惡性漿細胞會入侵骨髓,激活蝕骨細胞(osteoclast),抑制成骨細胞(osteoblast),骨骼中的鈣因而流失到血液中,導致「溶骨性病變」(osteolytic bone lesion)。患者不但會有骨痛的症狀,更因骨骼變得脆弱而可能在沒有嚴重撞擊的情況下仍然出現骨折。除此以外,鈣流失血液中引起高血鈣症(hypercalcaemia),常見症狀包括肌肉無力、噁心、腹痛、便秘,甚至是心律不正。另外,異常的漿細胞也會製造出大量副蛋白(paraprotein)。它們會積聚在腎小管中,令腎功能受損。

為了方便記憶,醫學教科書便取多發性骨髓瘤四大症狀的首個英名字母,把這幾個症狀統稱為「蟹症狀」(CRAB symptoms):

C代表calcium,即高血鈣

R代表renal impairment,即腎功能受損

A代表anaemia,即貧血

B代表bone lesion,即骨骼病變


多發性骨髓瘤的患者可能因貧血而疲倦,亦可以因骨痛而影響行動,這些症狀都與女王的情況吻合。

診斷多發性骨髓瘤需要綜合不同的檢查,例如血清蛋白質電泳(serum protein electrophoresis)(用來測量血液中的副蛋白)、X光檢查及骨髓檢查等。

多發性骨髓瘤可以令患者出現骨骼病變,在X光下就看似是骨骼被打孔機打了幾個洞一樣。例如下圖的顱骨X光片就是來自一位多發性骨髓瘤的患者。

 


至於骨髓檢查則會顯示到增生的異常漿細胞。在顯微鏡下,漿細胞的細胞質顏色偏藍,細胞核側了在細胞一邊,而且細胞核旁有一個淡色的部分。而多發性骨髓瘤患者的異常漿細胞比一般的漿細胞要大且形狀不規則,且偶爾會有很明顯的核仁(nucleolus)。

 


多發性骨髓瘤是一個難纏的疾病,即使患者接受了治療,復發的情況依然時常出現。可幸的是,多發性骨髓瘤的治療在近年有了相當明顯的發展,新藥多不勝數,例如新型免疫調節劑來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)、新型蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)卡非佐米(carfilzomib)及伊沙佐米(ixazomib),與CD38抑制劑達雷木單抗(daratumumab)等。

究竟女王的死因是否多發性骨髓瘤呢?我們暫時仍然無從得知,畢竟這個消失只是來自布蘭德雷斯所寫的傳記,我們無從得知資料是否準確。但相信隨著更多的資料被釋出,女王死亡的細節會慢慢變得清晰。不過姑勿論女王的死因是甚麼,都不會影響人民對她的愛戴。

女王曾經說過:「悲傷是我們為愛付出的代價」。得知女王的死訊後,英國人民、香港人民,甚至是世界各地的人民都悲傷不已,相信這就正正顯示了女王有多受人民的愛戴。

資料來源:

Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, Lee S, Coffey DG, Holmberg LA, Tuazon S, Gopal AK, Libby EN. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA. 202;327(5):464-477.

2022年10月15日 星期六

流產不斷的安妮女王

安妮女王(來源:Historic UK)



縱觀歷史,女王的統治似乎與英國的國運有著難以言喻的微妙關係,英國歷史上好幾個最輝煌的時期都是在女王統治時出現的。

安妮女王(Queen Anne)的功積雖然未及威震天下的伊利沙白一世與維多利亞女王,但她在任期間的建樹頗多。 安妮是一位順應時代變化的君主。在她即位時,議會已掌握相當的權力。安妮安守本份,不會貪戀權力,反而樂於把權力下放給議會,並擔當起政黨間協調與平衡的角色。安妮女王統治期間完善了政黨政治,令君主立憲制得以在英國成功發展。

在安妮女王的統治下,英國對內對外都有不錯的成就。對內,英格蘭與蘇格蘭正式合併,奠定後來大英帝國的基礎。對外,英國在西班牙王位繼承戰爭期間攻佔西班牙軍事要地直布羅陀(Gibraltar)。直布羅陀極具戰略意義,它位於伊比利半島的末端,是通往地中海的入口。英國控制此地,就能夠控制地中海到大西洋的海上貿易。

然而,相較起歷史功積,後世似乎對安妮女王的「八卦史」更感興趣。如果我們問一位英國人對安妮女王有何印象,他大概會回答「流產過很多次」。事實上,安妮女王共懷孕過17次,當中有11次都發生流產,3次為死胎,兩位在18個月前離世,活得最久的孩子威廉(William)也只活到11歲。

流產對婦女的心理打擊非常大,安妮要面對11次流產,其他的孩子也很早就過身,她的心內想必面臨過如刀割般的痛楚。


安妮女王的病歷

反覆流產是婦產科中重要課題,成因大致上包括染色體異常、子宮畸形、內分泌異常及抗磷脂質綜合症(antiphospholipid syndrome)等。

那安妮女王反覆流產的原因是甚麼呢?

史丹福在讀醫時,教授們經常強調,病歷是最重要的診斷工具,一份好的病歷有時甚至比高科技的儀器檢查更為重要。因此我們不妨細閱女王的病歷,從中尋找蛛絲馬跡。

1683年,安妮17歲下嫁給丹麥的佐治王子(Prince George),當時她仍未登基為女王。1684年,她的首次懷孕誕下了死胎。她在1685年及1686年誕下兩個女兒,可惜她們都在1687年死於天花。之後安妮共流產3次。1689年,她誕下兒子威廉。威廉是位體弱的孩子,他的頭部比例太大,而且有步行困難。以今天的醫學知識分析,他有可能患有水腦症(hydrocephalus,又稱腦積水)。威廉在11歲生日後幾天便發燒並過身,相信是死於某種感染。威廉出生後,安妮誕下了一位女兒及一位兒子,二人都在出生後一天內離世。之後她再懷孕了8次,但全都出現流產或死胎。她的最後一次懷孕發生在1700年。

1702年,她登位為女王。1708年,她心愛的丈夫佐治過身,安妮亦在1714年過身,享年49歲。

如果從產科的角度來說,首兩位女兒死於天花以及兒子威廉死於感染應該與安妮自己的身體狀況無關,然而其餘的流產、死胎及出生後短時間內過身的孩子則明顯與安妮自身的健康有莫大關係。因此我們需要再了解一下安妮的其他病歷。

安妮的非產科病歷中有三點值得留意的地方。

第一點是「痛風」。1698年,安妮33歲時首次被紀錄患有「痛風」,她的「痛風」影響了手指、腳指、膝等多個關節,並令她行動困難。例如她在35歲時參加登基典禮的時候就需要人用轎子抬她過去。聰明的讀者朋友大概會留意到我用引號括著痛風,原因是安妮的症狀與現代醫學中的痛風有很大出入,痛風的患者多是年齡較大的男性,而且大多影響單一關節,最常受影響的是腳大姆指的蹠趾關節(metatarsophalangeal joint)。安妮的病發年紀比一般的患者小很多,而且典型的痛風並不會如安妮的症狀般影響多個關節。基於以上的分析,我們可以合理地懷疑安妮所患的應該是另一種會影響多關節的關節炎。

第二個重要的病歷要點乃她臉上的紅疹,這些紅疹出現的時間與她「痛風」發作的時間吻合。這些紅疹似乎令安妮女王非常困擾,甚至有紀錄顯示安妮需要用顏料去遮住臉上的紅疹。

最後,安妮女王的身型非常浮腫。當時的人可能純粹覺得女王肥胖,不過以現代醫學來說,浮腫的原因可以是水腫(oedema),甚至是腹腔積水。水腫的主要成因包括腎病綜合症(nephrotic syndrome)、肝衰竭與心臟衰竭。

到此,安妮女王反覆流產的原因已經呼之欲出。假如你有受過一定的醫學訓練的話,相信你已經能夠推斷出安妮所患何病。

安妮女很有可能患上系統性紅斑狼瘡症(systemic lupus erythematosus)。

系統性紅斑狼瘡症是一種自身免疫性疾病。患者的免疫系統失調,不正常地產生過多抗體,並攻擊病人自己的身體組織。打個比喻,人體的免疫系統本來負責守衛身體的安全,就像外國的警察一樣。而系統性紅斑狼瘡症患者體內的情況就好像外國的警察忽然失控,攻擊市民一樣。

系統性紅斑狼瘡症主要影響年輕女士,發病年紀約為1540歲。此病在女性中出現的機會大很多,男女患病的比例約為1:9。安妮女王的性別與發病年紀都與典型的患者相當吻合。

讓我們再來看看系統性紅斑狼瘡症症狀。系統性紅斑狼瘡症是種惡名昭彰的全身性疾病,可以影響身體多個系統,以下為此病的一些主要病徵:


  • 蝴蝶斑(malar rash):臉部雙頰出現紅斑,最典型的形狀是類似一雙蝴蝶。安妮女王臉上的紅疹很有可能就是蝴蝶斑。
  • 圓盤狀皮膚疹(discoid rash
  • 光敏感,被陽光照射之後皮膚會出現強烈的反應
  • 口腔潰瘍
  • 關節炎:患者的多個關節都會發炎,安妮女王所謂的「痛風」應該就是系統性紅斑狼瘡症所引起的多發性關節炎。
  • 臟病變患者會有蛋白尿的情況。蛋白質持續從尿液中流出,令血液中的蛋白質減少,這會令血液的水份透過滲透作用osmosis滲出血管,走到身體的軟組織內,引起水腫。
  • 漿膜炎(serositis):漿膜是為覆蓋器官外層的組織,例子包括胸膜、腹膜及心包膜。漿膜炎可令漿膜產生異常的液體,並積聚在體腔內。安妮女王腹部漲大,這可能是由漿膜炎相關的腹腔積水引起。
  • 神經或精神異常
  • 血液變化:包括溶血性貧血、白血球過低、淋巴球過低症、血小減少(終於來到我們最愛的血液!不過從安妮女王的病歷來看,我們沒有證據去顯示她有以上提及的血液問題
  • 免疫學變化:由於患者的免疫系統失調,他們的體內會出現各種異常的抗體,例如抗雙縷 DNA 抗體陽性(anti-dsDNA antibody)、抗 SM 抗體(anti-SM antibody)及狼瘡性抗凝固素(lupus anticoagulant)。

 那麼流產呢?我們已經介紹了很多的病徵,為何始終未有提及系統性紅斑狼瘡症與流產的關係?請別著急。讓我們賣一個關子,先介入一下剛剛提及過的狼瘡性抗凝固素。

 

耐人尋味的狼瘡性抗凝固素

狼瘡性抗凝固素(lupus anticoagulant)是一種怪異的抗體,並會引起一種耐有尋味的凝血現象。要理解其奇怪之處,我們必須由凝血檢查說起。

簡單來說,最基本的凝血檢查可以分為凝血酶原時間(prothrombin time,簡稱PT)及活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,簡稱APTT)兩種,它們兩者分別代表了外在路徑(extrinsic pathway)及內在路徑(intrinsic pathway)的功能。時間延長就代表凝血路徑的功能異常,變相令病人更易流血。

然而,狼瘡性抗凝固素卻反其道而行,這種物質雖然可以延長APTT,卻不單不會令病人容易流血,更會增加他們出現血栓的機會。這個與直覺相違背的現象與膜聯蛋白A5annexin A5)的運作有關,不過史丹福就不在此詳細說明當中的生理機制了,有興趣的朋友可以參考小弟舊作《血液狂想曲2——血液的抗爭與救贖》中的文章《凝血檢查知多少》。

狼瘡抗凝血因子除了會令病人容易生成血栓,更會引起流產(終於賣完關子!)。安妮女王反覆流產的原兇很有可能就是狼瘡性抗凝固素或相關的抗心磷脂抗體(anti-cardiolipid antibody)及抗β2糖蛋白1抗體(anti-β2 glycoprotein 1 antibody)。

如果病人有反覆流產或血栓,並且在血液中檢測到狼瘡抗凝血因子、抗心磷脂抗體或抗β2糖蛋白1抗體,臨床上就會被稱為抗磷脂質綜合症。研究顯示約1015%的反覆流產女士都患有抗磷脂質綜合症。

至於狼瘡性抗凝固素為何會引起反覆流產呢?當中的機制尚未完全清晰,但相信與抗體引起的發炎反應、補體(complement)活化與胎盤血栓相關。這幾個機制都會損害胎盤,令母親無法把氧氣與養份正常地傳送給腹中的胎兒,影響胎兒的正常生長。

 

歷史的漣漪

安妮女王並無子嗣,這個不幸如漣漪般漸漸擴大,最於把英國歷史推向了一個截然不同的道路。 根據《1701年王位繼承法》,英國王位繼承人必須是新教信徒,而血緣和安妮女王最接近的新教信徒竟然是位關係已經非常遙遠的德國貴族——喬治(George Louis)。喬治就這樣成為漢諾威王室的第一位國王,史稱喬治一世。

喬治一世是位德國人,根本就不懂英語。他身在英國,連基本的溝通都有所困難,更惶論是統治國家。於是他任命了輝格黨(Whigs)領袖沃波爾(Robert Walpole)為內閣首領,這是首相職位概念的前身。雖然「首相」一詞在當時並沒有得到法律的官方認可,不過後人普遍認為他是英國歷史上第一位首相。自此,國王不再親身出席議會會議,令王權進一步下降,促進了英國的君主立憲制度與首相制的發展。

如果安妮女王留有子嗣,今天英國的王室亦會截然不同。因為今天的英國王室成員都是喬治一世的直系血親,例如現任英王查理斯三世就是喬治一世的曾曾曾曾曾曾曾孫。

 

資料來源:

Emson HE. For the want of an heir: the obstetrical history of Queen Anne. BMJ. 1992;304(6838):1365-6.

Ross J. Queen Anne (1665-1714) and her health. J Med Biogr. 2015;23(1):54-9.

Tsonis O, Balogun S, Adjei JO, Mogekwu O, Iliodromiti S. Management of recurrent miscarriages: an overview of current evidence. Curr Opin Obstet Gynecol. 2021;33(5):370-377.

Arachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017;178(2):181-195.

2022年9月29日 星期四

諾貝爾獎前奏:血液疾病遺傳基礎的破解者

斯圖爾特·奧金(來源:https://dana-farber.org/)

2022年的諾貝爾獎得獎名單將於下星期公佈。在此之前,英國調查公司科睿唯安(Clarivate)宣佈了科睿唯安引文桂冠獎(Clarivate Citation Laureate)的得主。這獎項綜合考慮了論文的被引用次數、其他獎項的獲獎情況、對研究的貢獻度等。引文桂冠獎的很多得獎者之後都會問鼎諾貝爾獎,因此它被視為一個諾貝爾獎指標。

20位得獎者中,以獲得生理學或醫學獎的哈佛醫學院兒科教授斯圖爾特·奧金(Stuart Holland Orkin)最引起史丹福的注意。因為奧金研究的是血液疾病的遺傳基礎,他的發現徹底革新了血液學的發展。

奧金研究主要集中在紅血蛋白疾病上,因此我們不妨簡單地重溫一下紅血蛋白的生化知識,以便大家了解奧金的貢獻。

紅血蛋白分子由四個亞基(subunit)組成,每個亞基都包含了一個血基質與一個球蛋白肽鏈(globin chain)。成年人最主要的血紅蛋白是HbA,由α鏈與β鏈兩種球蛋白肽鏈組成。HbA佔成年人紅血球中血紅蛋白約95%。新生嬰兒中最主要的血紅蛋白是HbF,它由一對α鏈與一對γ鏈組成。當嬰兒長到約6個月大時,嬰兒的就會慢慢不再合成γ鏈,改為合成β鏈,體內的紅血蛋白亦會因此由HbF慢慢轉換成HbA

而我們熟悉的地中海貧血症就是由於球蛋白肽鏈失衡而引起。正常成人血液中最重要的血紅蛋白是HbA,包含了兩條α球蛋白鏈與兩條β球蛋白鏈。α球蛋白鏈與β球蛋白鏈就似是一陰一陽,本是非常平衡,陰陽調和。當這個美妙的平衡被打破,血紅蛋白就會出現問題了。情況就如一個聯校舞會,一定要有男校生與女校生參加,否則男女平衡被打破,多出的一方找不到舞伴,於是只好男生與男生配在一起跳舞,或者女生與女生配在一起跳舞,非常尷尬。同樣地,當α鏈或β鏈其中一面太多,就只好自己配在一起,形成異常的血紅蛋白。這些異常的血紅蛋白並不穩定,令紅血球易受破壞,做成溶血。

奧金早年的研究興趣是尋找引起乙型地中海貧血症(β thalassaemia)的β球蛋白鏈基因突變。他發現東南亞、印度與地中海等不同種族的人各有不同的流行基因突變。他發現乙型地中海貧血症的遺傳基礎原來比大家所想像的要複雜得多,因為β球蛋白鏈基因突變的方式有很多,有的會影響轉錄(transcription),有的會影響轉譯(translation),有的甚至會影響RNA剪接(RNA splicing)。

1986年,他利用定位克隆法(positional cloning)發現與慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease)相關的基因──CYBB。慢性肉芽腫病是一種罕見的先天性免疫缺陷疾病,患者的NADPH氧化酶功能出現問題,影響嚐中性白血球殺菌的能力,令病人的免疫力變弱,極容易受到細菌感染。

1989年,他發現了首個造血的轉錄調控基因──GATA1。他之後又再發現了很多其他造血的轉錄調控基因。他利用小鼠的基因標的(gene targeting)技術,發現這些轉錄調控基因的功能,因此他又有「分子造血之父」(father of molecular haematopoiesis)的稱號。

近來,奧金又有另一個突破性的發現。他發現嬰兒由合成γ鏈轉換成合成β鏈的過程由BCL11A基因控制。這個發現除了是基礎科學上的重大突破外,也在臨床醫學上有重要的應用。因為乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症(sickle cell anaemia)都是β鏈的問題所引致,假如我們有方法把成人病人由合成β鏈從新轉換成合成γ鏈,那麼病人體內的血紅蛋白就可以由HbA轉回HbFHbF是新生嬰兒使用的血紅蛋白,但功能上完全正常。病人的血紅蛋白回復正常後,就不用再飽受貧血及其他併發症之苦。近年,利用CRISPR-Cas9技術來抑制BCL11A基因成了治療乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症的新研究方向,而這治療方案的理念正正是沿自奧金的發現。

奧金作為多種血液疾病遺傳基礎的破解者,對血液學的發展作出了重大的貢獻。不知道他的貢獻又會否得到諾貝爾委員會的認同呢?


資料來源:

Kazazian HH Jr. 2014 William Allan Award introduction: Stuart Orkin. Am J Hum Genet. 2015 Mar 5;96(3):352-3.

2022年9月23日 星期五

搞笑諾貝爾獎 - 以雪糕舒緩骨髓移植的副作用

2022年的搞笑諾貝爾獎頒獎典禮於915日舉行,頒發了10個獎狀。當中的醫學獎由波蘭華沙醫學大學團隊的幾為成員所獲得。團隊證實使用雪糕作為冷凍療法可以有效減少自身骨髓移植所引起的口腔黏膜炎。

以雪糕作為療法雖然感覺上相當有趣,但研究團隊成員在頒獎典禮上介紹得獎發現時就不忘強調,他們的發現不只是一個搞笑的笑話,而是真實的實證醫學,可以實則地幫助病人。

今次的獎項難得牽涉到史丹福的專業——血液學,我當然要把握機會為大家介紹一下。

自身骨髓移植,顧名思義就是把病人自己的骨髓捐給自己。大家或許會感到疑惑,病人接受的骨髓來自自己,那為何又可以治有呢?原來自身骨髓移植的主角根本不是骨髓的幹細胞,而是化療藥物。

醫生在收集好自身病人的骨髓幹細胞後,會為他下一次非常非常重的化療,劑量是平常化療的幾十倍,甚至更高,這個程序叫做「預處理」(conditioning)。如此重劑量的化療理論上可以把病人的癌細胞都殺光。但同時也把正常的骨髓細胞殺得七七八八,令骨髓接近真空。這時,醫生再把早收集好的骨髓幹細胞輸回病人體內,那麼他的骨髓功能就可以慢慢回復。所以這個方法可以說是「焦土政策」,就像是把自己軍隊先行撤退,然後一把火把整個戰場所有東西燒光燒淨,之後再派軍隊重新進駐。

化療藥物威克瘤錠(melphalan)是預處理時常用的藥物,不過此藥經常引起口腔黏膜炎的副作用。傳統的預防方法是要病人含著冰塊,這樣可以令口腔的血管收縮,減少發黨,並減少口腔黏膜與化療藥物的接觸。

但含著冰塊一段長時間是件很痛苦的事,有些骨髓移植中心會利用雪糕去代替冰塊。不過波蘭華沙醫學大學的團隊翻查文獻,發現沒有文獻研究過這做法的有效性,於是他們就決定研究這問題。團隊為注射威克瘤錠的病人提供3劑量的雪糕,並容許病人從醫院餐廳中自由選擇的口味。

結果有接受雪糕「冷凍療法」的病人中,有28.85%出現口腔黏膜炎,而在沒有接受雪糕「冷凍療法」的病人中,有59.09%出現口腔黏膜炎 (p = 0.02)。在統計學上,雪糕「冷凍療法」可以有效地減少自身骨髓移植預處理所引起的口腔黏膜炎。


顯示研究結果的圖片,取自獲獎的研究報告


搞笑諾貝爾獎的頒獎標準是「大笑之後,發人深省」。今次獲獎的研究除了發人深省次外,更實在地幫助到病人,為他們找到了一個低成本且容易接受的方法去減少自身骨髓移植的副作用,非常難得。

資料來源:

Jasiński, M., Maciejewska, M., Brodziak, A. et al. Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Sci Rep 11, 22507 (2021). 


2022年9月13日 星期二

搞笑諾貝爾獎:令人意想不到的性病傳播途徑

本年度的搞笑諾貝爾獎(Ig Nobel Prize)將於915日頒發。搞笑諾貝爾獎雖然號稱搞笑,卻絕不兒戲,有不少的獲獎研究有幽默感之餘,亦有豐富的科學內涵。

在眾多的獲獎研究中,史丹福印象最深刻的是1996年公共衛生獎,得獎者是Ellen KleistHarald Moi兩位醫學學者。他們於1993年在《泌尿生殖醫學》期刊中發表了一篇案例報告,展現了一個非一般的性病傳播途徑。

香港人非常憎恨的淋病(Gonorrhoea)是一種由淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)所引起的性病。由於病菌不能在環境中存活,所以此病在絕大多數的情況只能經性接觸傳染。


引起淋病的淋病雙球菌(來源:Wikimedia Commons)


案例中描述的病人是一位漁船船長,出海3個月之後出現尿道異常分泌,因而求醫。醫生為他進行檢測,並發現他患上淋病。奇怪的是,船上並無女士,船長也表示沒有進行過男男性行為,那麼他從哪裡感染到淋病呢?

船長後來不情願地表示,漁船曾經在晚上發生過機件問題,於是船長叫喚船上的工程師作檢查。在工程師離開了自己的房間後,船長發現工程師有一個吹氣娃娃,入面有人工陰道。船長於是偷偷地使用來吹氣娃娃。之後在幾天後就開始出現症狀。

醫生之後為工程師進行檢查,發現他也患上淋病。工程師表示自己被船長叫喚前曾使用吹氣娃娃,並在人工陰道內射精,且之後沒有進行清潔。他在上船出海前曾與一位女士發生性行為。 至此,船長感染淋病的原因終於真相大白。這也成了史上首個被報告經吹氣娃娃傳播的淋病個案。

 

資料來源:

Kleist E, Moi H. Transmission of gonorrhoea through an inflatable doll. Genitourin Med. 1993 Aug;69(4):322.