在古時的社會，道德觀念很重，男女授不親。年輕未婚少女如果到交際場合認識朋友，就必須有一位監護老年婦女負責監管及保護她們，這個監護人，法語中稱為chaperon。Chaperon一詞到今天都仍然會用到，例如我們醫護界的朋友如果想檢查女性病人，最好就請一位”chaperon”去見證整個過程，以免之後和病人有甚麼誤會，遭病人誣告我們「博懵」。
少女要chaperon，原來蛋白質也要chaperon。蛋白質是一台複雜的機器，雖然它很細少，但論複雜程度，它也許不差於你家中的電飯煲、打印機，或是冷氣機。當蛋白質剛被轉譯出來時，它只是一條無用的分子，它必須被摺疊成一個3D立體形狀，才可以發揮它的正常作用。就好像當你剛買一部打印機回家時，它也只是一部未能運作的機器，你要為它插電線、連接電腦、裝墨…… 之後它才能夠運作。
讓我們把時間推前約50年。1972年的諾貝爾化學獎得主Christian Anfinsen做過一個實驗，他把蛋白質加熱，破壞它們的立體結構，令它們變性。當溫度回復正常後，蛋白質可於不到一秒的時間折疊至原先的立體結構，不論試驗幾次，蛋白質只會回復到一種立體結構，於是他提出蛋白質分子的一級結構（即胺基酸的次序）可以決定其立體結構。蛋白質有些部分是親水的，有些部分是疏水的，它們會盡量把疏水的部分摺疊起來，令親水的部分向外，從而盡量減少疏水性部分暴露在水中，令分子變得穩定。而這個過程可以完全不需要能量，也不需要其他物質幫助下自我完成。
當然，現在我們已經知道世界並不會如此簡單。Christian Anfinsen做的實驗沒有錯，蛋白質的確可以在試管內自我折疊。但在生物體內則不然了，因為生物體內是另一個世界，細胞中有大量的不同的蛋白質，非常擠擁，它們會干擾這個過程，令蛋白質難以自我折疊。但為什麼我們體內的蛋白質仍然能夠正常地摺疊成有效的立體結構呢？當然就是因為我們這篇文章的主角──molecular chaperon（分子伴侶）。
分子伴侣的歷史起源於科學家Ron Laskey發現了一種叫nucleoplasmin的蛋白質，可以幫助DNA與組蛋白（Histone）的裝配，但它本身不會參與組裝成最後的產物。它只是降低了組蛋白上的正電荷，令蛋白質有更多的時間去裝配。但Ron Laskey沒有把這概念繼續推廣。之後史丹福大學的Costa Georgopoulos發現原來λ噬菌體要在大腸桿菌中複製，就需要groEL及groES兩種物質才能正常地裝配。另外John Ellis發現原來植物葉綠體中的蛋白質rubisco裝配時也需要一種叫rubisco binding protein的蛋白質幫忙。John Ellis認為這種蛋白質與nucleoplasmin類似，都是一種「陪伴」其他蛋白質裝配，但又不會自己加入成為最後產成物的物質，就好似古時陪伴年輕未婚少女參加交際場合的chaperon，於是他把這類蛋白質命名為molecular chaperon，分子伴侶。
但值得留意的是，我們之前談及的發現都只涉及把蛋白質不同部分的裝配，而未牽涉到更基本的摺疊。如果用我們之前打印機的比喻，把蛋白質不同部分裝配起來就好像把打印機的不同零件裝配起來，而蛋白質折疊就是直接把打印機的零件從金屬等原材料中製造出來，所以它是一個更基本，也更難研究的過程，而且它也最直接地衝擊著科學界一直相信，由Christian Anfinsen提出的蛋白質自我摺疊理論。
Franz-Ulrich Hartl及Arthur Horwich兩位科學家最後終於破解了這個問題。他們研究酵母菌中的線粒體（Mitochondrial）蛋白質，因為蛋白質必須要以未折疊的狀態從細胞質進入線粒體，之後才在線粒體中從新折疊。但他們發現在其中一些酵母菌中，蛋白質可以進入線粒體，但之後就不能折疊回正確的3D形狀。他們覺得這個現象很有意思，也許可以幫它們了解到蛋白質折疊的奧秘，於是二人做了更多的研究，並留意到這些酵母菌都有不正常的HSP60蛋白質（HSP60其實就是之前提過的groEL，不過groEL是在細菌中的版本），原來HSP60就是幫助線粒體內的蛋白質折疊的分子伴侶。
HSP60/groEL（兩者是同一種蛋白質，在動物中叫做HSP60，在細菌中叫groEL）究竟是怎樣運作的呢？
原來HSP60/groEL分子就像一個巨型的攪拌機，而另一種幫助摺疊的分子groES則很像攪拌機的蓋。看看下圖，真的很像吧？
未摺疊好的蛋白質先進入攪拌機中，之後蓋子把攪拌機蓋好，令蛋白質可以與外界隔絕，避免其他蛋白質的干擾。之後ATP會與攪拌機結合，改變它的內部結構，正式啟動攪拌機。最後ATP用完，水化成ADP，groES蓋子也會離開，蛋白質就可以離開攪拌機。折疊正式完成！
為什麼我們這麼關心蛋白質摺疊？如果蛋白質沒有摺疊好，會發生甚麼事？那些不正確摺疊的壞蛋白質就會堆積在細胞內，做成阿茲海默症（Alzheimer’s disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic
lateral sclerosis，即大家俗稱的「漸凍人症」，即霍金有的病）等可怕的疾病。
但幸好我們身體也有很精密的機制去防止這個問題，這個機制叫unfolded
protein response。一般來就，蛋白質摺疊都在細胞的內質網（Endoplasmic reticulum）中進行。兩位科學家Peter Walter及森和俊詳盡地研究了unfolded
protein response，揭開了我們身體如何處理未摺疊好的蛋白質。
原來內質網中有一種名叫IRE1的分子作為探測器。當它偵測到未摺疊好的蛋白質，就會變得活躍，它會把HAC1 mRNA剪接好，然後HAC1 mRNA可以製造HAC1蛋白質。HAC1是一種轉錄因子，它可以令DNA製造更多的分子伴侶。分子伴侶進入內質網，把新把蛋白質摺疊好。如果多製造的分子伴侶仍然沒有辦法處理好多出來未摺疊好的蛋白質，IRE1會乾脆製造一種命令細胞自殺的轉錄因子，為細胞結束壯烈的一生。
有興趣的朋友可以看看以下的影片，解釋得非常好。
總之，把蛋白質摺好這個看似不值一提的簡單過程原來也牽涉到很大的學問，甚至影響到我們對腦神經退化疾病、糖尿病，甚至癌症的認識。不知道這們大學問又會否得到諾貝爾委員會的認同呢？
資料來源：
1. Horwich AL. Chaperonin-mediated protein
folding. J Biol Chem 2013:288,23622-32.
2. Lorimer GH. A Personal Account of
Chaperonin History. Plant Physiol 2001:125,38-41.
3. Lai E, Teodoro T, Volchuk A. Endoplasmic
Reticulum Stress: Signaling the Unfolded Protein Response. Physiology
2007:22,193-201.
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