2018年10月25日 星期四

驚心動魄輸血史(上)


輸血是現代醫學中必不可少的一環,連一般的普羅大眾都知道失血太多自然需要輸血。但令人詫異的是,古人早在二千多年前已經懂得放血,但卻在約四百年前才開始有人嘗試輸血,而且還經過了一段驚心動魄,近乎「玩命」的探索過程,才有今天的安全性。

古人寧願研究放血都不願研究輸血,也許是因為他們未有足夠的生理學知識去明白血液的重要性。古希臘醫學認為身體的狀態取決於血、痰、黑膽汁和黃膽汁四種體液的平衡,四種體液分別與氣、水、土和火四種希臘古典元素相對應。在他們心目中,血液只不過是四種體液的其中一種,雖然也是維持身體健康的其中一個元素,卻不見得比其他三種體液來得重要。直到英國生理學家哈維(William Harvey)提出血液循環的理論,大家才對血液的生理用途多了一份認識。

世上第一個輸血實驗出現在學術氣氛非常濃厚的牛津,當年不少頂尖的生理學家都聚集在這一城市,並會進行各式各樣的實驗。拉爾(Richard Lower)在1666年首先嘗試把狗隻的血液輸給另一隻狗。負責「捐血」的狗最後流血至死,但接受輸血的狗卻成功活著,這個實驗證實了輸血的可行性。值得一提的是,拉爾除了首先嘗試進行動物輸血外,他也是首位發現靜脈的血液經過肺部之後會由紫紅色變回鮮紅色的人,這是個生理學中的重要發現。

法國醫生丹尼斯(Jean-Baptiste Denys)是首位嘗試把動物血液輸給人類的人。他於1667年成功把幾安士的山羊血液輸給一位因發燒而被其他醫生放血20次的男孩。其後丹尼斯又嘗試透過輸山羊血來治療精神病人,因為他認為精神病是由於體液不平衡而引起,輸血則可以令體液回復平衡。有好幾位病人接受輸血之後都存活了。雖然丹尼斯為病人輸血的理據完全是錯的,但他卻因為錯的原因而做了一件在醫學界中流芳百世的壯舉。不幸地,其中一位丹尼斯的病人在接受輸血之後死亡,病人的妻子控告他謀殺。然而事情的發展卻非常具戲劇性,後來查出這位病人原來是被妻子下毒殺死的,丹尼斯也得以免除牢獄之災。儘管如此,輸血已經變得聲名狼藉,歐洲各國之後都禁止了輸血療法。

丹尼斯為病人輸山羊血(來源:http://zimmermannreinhardt.tumblr.com)
禁令頒布後的一百多年,曾經轟動一時的輸血療法變得無人問津。直到1818年,英國婦產科醫生布蘭德爾(James Blundell)才令到輸血療法重新得見天日。布蘭德爾見過很多產後出血至死的個案,這誘發了他進行輸血的研究。他先在狗隻身上進行研究,發現輸血可以減少嚴重出血引起的死亡。布蘭德爾其後進行了史上首次人對人的輸血。他共為11名嚴重出血的病人進行過輸血,並成功救活了其中的5例。透過這些成功的經驗,布蘭德爾總結得出兩項輸血的重要原則:只能用人血及只為因嚴重出血而瀕臨死亡的人進行輸血。這明顯比當年使用羊血治療「體液失衡」進步得多了,人類自此進入了一個輸血的新紀元。

早期的輸血其實是一場賭博,當年還未有血型的概念,病人與捐贈者的血液是否相容完全是由運氣決定。直到奧地利免疫學家「血型之父」蘭德施泰納(Karl Landsteiner)在1901年發現了ABO血型,情況才得以改善。蘭德施泰納的發現實在太重要了,重要得史丹福之後會寫另一篇文章再作詳談。

「血型之父」蘭德施泰納(來源:NobelPrize.org)

蘭德施泰納因血型的發現而獲得了1930年的諾貝爾生理學及醫學獎。他獲獎之後並沒有親自對觀眾發言,而是請了文學獎的得主美國作家路易士(Sinclear Lewis)代他發言。路易士致詞時說:「你們可以稱我為文字大師,但他呢?他可是掌握數千位病人的生死的大師!」

1907年,美國病理學家赫克通(Ludvig Hektoen)首先提出交叉配血(crossmatch)來提高輸血安全性。 交叉配血試驗指用受輸者血清與捐血者紅血球混合,檢查有沒有凝集。如果交叉配血試驗沒有出現凝集,即捐血者與受輸者之間不存在血型不合的抗原抗體反應,即他們的血液相容,輸血不會引起溶血反應。同年,美國醫生奧騰伯格(Reuben Ottenberg)首次使用血型檢驗與交叉配血來進行輸血。自此,輸血的安全性大大提升。

除了血型之外,另一個輸血早期的難題是凝血。當醫護人員從捐贈者身上取得血液後,很快就會凝結,所以血液不能儲存太久,這大大增加了輸血的難度。 為了解決問題,醫生們各出奇謀,例如外科醫生克萊爾就想到了用外科小手術的方法,把捐血者的動脈與受輸者的靜脈連接,捐血者的動脈血壓較高,血液會自然流進受輸者,這樣做可以縮短輸血時間,避免血液凝固。但這個方法當然有很多限制,例如捐血者必須要接受手術,這可能令願意捐血的人卻步;而且醫生也很難監測捐血的容量,如果捐血的容量不當,可能令捐血者出現休克或者受輸者出現循環超載(circulatory overload)。克萊爾其後因為他發明的血管縫合技術而獲得了1912年的諾貝爾生理學及醫學獎,雖然使用血管縫合的方法來輸血並不理想,但這技術後來被應用到器官移植中,發揚光大。

那麼輸血時的凝血後來怎樣被解決呢?輸血醫學之後又有甚麼發展?欲知後事如何,且看下回分解。

資料來源:

1.       Giangrande PL. The history of blood transfusion. British Journal of Haematology. 2000; 110(4): 756-67.

2018年10月9日 星期二

數學無用?


著名天文學家,香港大學前理學院院長新教授近日於網上分享了一篇刊登於南華早報的質疑數學用途的文章,及教授的看法與回應。文章的內容大致上是說如果一般人並不從事工程與科學相關的工作,那麼只需學習基本的數學運算就可以了,中學所教的代數、三角學、微積分都並不需要。教授當然不認同這看法,因為數學可以訓練學生的邏輯思維與抽象思維。而史丹福也有感而發,想談談我自己的看法。



利申,史丹福沒有受過正式的高等數學訓練,數學只學到高中程度,但我喜歡數學,閒時也喜歡自己學習一些大學本科程度的數學。

首先,相信大家都不會否認現今的科技從宏觀上來說是靠高等數學撐起來的。大家今天所住的高樓大廈,用的電力系統、電腦,所乘搭的飛機、鐵路,無不牽涉到微分方程、線性代數、傅立葉分析等高等數學。大家現在使用的GPS定位系統所需要的衛星甚至需要用到廣義相對論修正,而廣義相對論又需要用到大眾覺得「無用」的黎曼幾何。可以說,沒有高等數學,絕不會有今天的現代社會。

不過文章的作者也沒有否定數學在這方面的貢獻,他只是認為不是從事工程與科學相關的工作,那就不需要學習基本算術之外的數學,但史丹福對此也不敢苟同。

一來,正如教授所講,數學可以訓練人的邏輯與抽象思維,不懂數學的人太容易受騙了。 例如之前一篇報導提及一個有關學歷與喝酒頻率的關係,研究顯示教育程度越高的女性,會有更高喝酒機會率。作者提出這可能是因為學歷高的女士更積極社交,職場上有更多應酬;也可能是因為他們家境更好,自少已經較高機會接觸到酒。但標題卻把這結果寫成「女性越喜歡喝酒,智商越高」,不少網民都信以為真。其實寫標題的編輯明顯不懂統計學上因果關係與關聯(association)的分別。正如夏天氣溫高時多人吃雪糕,也多人中暑,所以吃雪糕的人數與中暑的人數是有關聯的,但我們絕不可以因此而斷定吃雪糕會引起中暑。



又例如有篇文章把大包圍買樂透的方法寫成「數學家使用神奇算法」。如果有學過高中排列組合的朋友就會知道他只不過是在彩池足夠地大時進行大包圍,這是一般中學生都做得到的,當中並沒有甚麼神奇算法。



第二,大家永遠不會知道未來需要甚麼知識,如果抱著「不從事科學及工程相關工作就不需要多學數學」的心態,很容易就會「書到用時方恨少」。

例如大眾都覺得醫學不需要用到太高深的數學,誰不知要明白心電圖的運作是需要用到向量(vector),藥物動力學(pharmacokinetics)甚至牽涉到微積分的概念。當年讀醫學院時,修讀得較少數學的同學在理解這些概念時就明顯較吃力了。

又例如我有位好友打算報讀工商管理碩士課程,但他需要應考一個入學考試。他在準備考試的時候,遇到不懂的問題就會與史丹福討論。原來考試對數學的要求甚高,其中更有不少問題涉及到基本的數論(number theory)知識。這門「無用」的數學分支在中學課程中完全沒有提及過,史丹福也不過是因為興趣而自學了一點,這時卻大派用場了。





最後,退後一萬步,就算某些數學分支的應用價值不高,它本身的美麗已經為世界增添左很多色彩。它是一門文化,一門藝術。就像不少香港女性到日本旅行的時候都喜歡穿和服拍照。和服有甚麼用?「冇呀,靚嘛。」對,數學就如和服一樣,辜勿論它的實用價值有多高,單單是它的美就已經很值得大家學習與欣賞。

例如我中學時學的「九點圓」理論指出對任何三角形,三角形三邊的中點(midpoint)、三高的垂足(foot of altitude)、和頂點到垂心(orthocentre)的三條線段的中點必定共圓(concyclic)。


「九點圓」的確沒有應用價值,但史丹福在學習了這定理後,立即覺得世界變得奧妙,人類變得渺小了。在如此美麗的定理面前,也許我們都應該更加謙卑地欣賞自然的神奇,而不是自大地斷言這門學問是「沒有用的」,是「不需要學的」。

2018年10月6日 星期六

基因工程創造出的超級免疫滅癌殺手--CAR-T細胞療法

今屆諾貝爾生理學及醫學獎由兩位免疫學家艾立遜(James P. Allison)及本庶佑(Tasuku Honjo)奪得,他們分別發現CTLA-4PD-1兩種免疫抑制受體,這個發現為我們帶來了ipelimumabnivolumabpembrolizumab等免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),成了一種對抗癌症的全新療法。

其實除了免疫檢查點抑制劑外,另一種形式的免疫療法CAR-T細胞療法也為血液癌症的治療帶來了全新的希望,可以預期它將在未來為醫學界帶來一個翻天覆地的大革命。史丹福甚至覺得這項研究非常有潛力去獲得未來諾貝爾生理學及醫學獎的肯定。

CAR-T細胞,全名是chimeric antigen receptor T細胞,即嵌合抗原受體T細胞。其實我們的身體其實有一個完善的免疫系統去對抗腫瘤,但腫瘤也有很多方法去欺騙我們的免疫系統,例如減少第一類MHC蛋白的顯現、減少共刺激分子(costimulator)的顯現、釋出細胞激素(cytokines)去抑制免疫系統等。

CAR-T細胞療法的原理是人工改造病人的T細胞,讓它們變成專門瞄著癌細胞攻擊的超級殺手。做法是先從病人體內抽取T細胞,然後利用基因工程技術,使用特別的病毒把T細胞受體改成嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor),這種受體就如一個GPS系統,它不會被癌細胞蒙蔽,且只會瞄準癌細胞上的目標來攻擊。這些裝備了嵌合抗原受體的T細胞就是CAR-T細胞,它們被改裝到只為一個目的而存在,就是殺死癌細胞。CAR-T細胞會在體外大量培殖至數十億至百億粒,然後就可以重新輸回病人體內,對癌細胞發出排山倒海的攻擊。

CAR-T細胞最先在1987年被以色列免疫學家Zelig Eshhar發明,之後Steven RosenbergCarl June等學者作了進一步的研究,例如研究如何在實驗室裡有效率地大規模培養CAR-T細胞及把它們重新放進病人體內。

Steven Rosenberg2010年首先報告首個成功使用CAR-T細胞療法的案例,病人是一位晚期濾性細胞淋巴癌(follicular lymphoma)的病人。之後Carl June團隊的成員David Porter也於2011年報告了成功以CAR-T細胞療法令慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukaemia)病人進入完全緩解(complete remission)的病例。

賓夕法尼亞大學Carl June團隊的成員Stephan Grupp其後進行了一個更大規模的臨床研究,針對兒童及青少年的B細胞急性淋巴性白血病(B-acute lymphoblastic leukaemia)。他們的研究對象為曾經嘗試過多種傳統療法皆無效的病人,結果非常驚人,使用了CAR-T細胞療法後,有達90%的病人都有快速的反應,有不少病人甚至完全偵測不到癌細胞。


B細胞急性淋巴性白血病的癌細胞
CAR-T細胞療法也不是全無缺點的,雖然患者對它的反應率非常高,但它可以引發危險的細胞激素釋出症候群(cytokine release syndrome),造成發燒、心跳及呼吸急促、血壓下降、神志不清,甚至死亡。儘管如此,醫學界已經慢慢學懂如何控制這副作用。

2017年,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,簡稱FDA)正式批准使用tisagenlecleucel,一種攻擊CD19CAR-T細胞,來治療兒童或年輕患者的復發或難治的B細胞急性淋巴性白血病。這是首種獲FDA批准的CAR-T細胞療法,相信未來獲批准使用CAR-T細胞將會越來越多,用來治療的癌症種類也會越來越廣泛。CAR-T細胞療法必定會為癌症治療帶來一場全新的革命。

資料來源:

1.       Dunbar CE. Blood's 70th anniversary: CARs on the Blood highway. Blood. 2016; 128(1): 1-3.

2.       Zhao Z, Chen Y, Francisco NM, et al. The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies: advantages and challenges. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018; 8(4): 539-51.

2018年10月1日 星期一

《詭修女》:捉到鹿唔識脫角




《詭屋驚凶實錄》是我最喜歡的恐怖片系列,最近更發展出一個「詭屋電影宇宙」,把一眾角色串連起來。想不到一個鬼片系列可以做到Marvel般的大宇宙,真是創意十足。還記得《詭屋驚凶實錄2》是我首套進電影院觀看的恐怖鬼片,結果差點比嚇得彈起來,電影氣氛營造及場面設計皆屬上盛,以高潮不斷的驚嚇場面,為我帶來極震撼的觀賞體驗。當中詭修女出現的場面令人印象難忘,特別是從畫裡彈出的一幕。雖然詭修女只是電影中的支線,但驚嚇驚比主線更強,每次它的出現都是令人動魄驚心的。

今次的《詭修女》故事先天性是很吸引的,但總有的「捉到鹿唔識脫角」的感覺,令電影未發揮到它應有的驚嚇感。

《詭修女》的背景是羅馬尼亞的修道院,附近又有個墳場,場景本來已經很陰森恐怖,而且也終於跳出了「詭屋」的場景,比起前作多了些變化。電影的危機一浪接一浪,甚至有些解謎、尋寶的情節,娛樂性豐富,毫無冷場。

但若論驚嚇情節,電影就與兩套《詭屋驚凶實錄》以及《詭娃安娜貝爾:造孽》相差甚遠(但應該還是勝過首集《詭娃安娜貝爾》。須知道前作恐怖的地方在於氣氛的營造,以時間慢慢製造出張力,令觀眾自己嚇自己,明知有事情會出現但又不知道何時出現及如何出現,有種令人坐立不安的感覺。例如首集的「啪啪」、第二集的詭修女畫彈出、水鬼,及《詭娃安娜貝爾:造孽》”your soul”一段加上之後搭升降台逃跑便是出色的例子。今集《詭修女》的驚嚇場面似乎比較趕急,還未製造出足夠的張力便突然來個jump scare,所以總的來說真的沒有幾多個驚嚇場面太過令人難忘,唯一一場較令我印象深刻的場面是Valak影子走下樓梯的一幕,但那幕明顯是重玩《詭屋驚凶實錄2》詭修女從畫彈出,所以也未算很創新。

另一樣很多觀眾不滿的應該是太多「物理攻擊」吧?人類用散彈槍,鬼怪用手捉頸,太多的物理接觸就少了靈異的恐怖感。

電影也有些邏輯上的漏洞。《詭屋驚凶實錄2》以一個很好的扭橋帶到電影結尾的高潮,令人驚嘆,原來鬼片的故事性都可以做到如此精彩。《詭修女》同樣以一個驚人的扭橋帶出電影結局,不過這個扭橋卻令人不禁疑惑,「咁之前睇左咁多分鐘其實算係點呀?」

不過,雖然驚嚇度及故事性不及前作出色,電影還是有其可取之處的。如電影有一幕眾多修女一起祈禱的情節,不算驚嚇但令人感到危機感十足,視覺效果上也很出色。

另外,《詭修女》結尾最後輕輕一帶,就這樣完美地連到首集的《詭屋驚凶實錄》中(據聞原本的結局更加震撼,以更加精彩的方法連到首集,不過因為經費問題而改為現在這版本,不過這版本也夠精彩了)。但我期望電影會連接到《詭娃安娜貝爾:造孽》中出現的修女,這次卻未有出現。《詭屋驚凶實錄》宇宙這樣慢慢成長,令人非常期待。這個鬼片宇宙似乎比DC宇宙,或者Dark universe令人期待得多。 總的來說,如果你抱著像《詭屋驚凶實錄》般驚嚇的心態進場,你可能會因期望過高而略為失望,但其實本片是不俗的,而且假如你是個《詭屋驚凶實錄》系列粉絲,那也沒有理由不去看看這個宇宙觀如何連結起來吧!

史丹福推介度:78/100