2021年12月24日 星期五

聖誕老人較容易患上甚麼血液疾病?

又到聖誕,史丹福與Peaches謹祝大家聖誕快樂,好人一生平安史丹福每年聖誕都會介紹一個與節日相關的題目,今次就談一下聖誕老人容易患上的血液病。


大家普通都相信聖誕老人住在芬蘭北部拉普蘭區(Lapin maakunta)的羅瓦涅米。鼎鼎大名的聖誕老人村就是位於那裏。

拉普蘭區位於北極圈內並擁有寒冷的冬季氣候,而且冬季特別漫長,大約持續7個月左右。拉普蘭每年12月的平均氣溫在攝氏-10度,在2月最冷的時候甚至可以低至攝氏-30度。它的積雪平均在十月份或者九月底開始降落,這跟芬蘭南部相比就早多了。

住在如此嚴寒的地方,雖然可以感受到濃濃的聖誕感覺,更有機會欣賞到艷麗的極光,但對身體的影響亦都相當的大。不少的呼吸系統疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺病)及心血管疾病(如心肌梗塞)都與寒冷天氣相關。例如有研究就顯示氣溫每下解10攝氏度,病人得到ST上升型心肌梗塞(ST elevation myocardial infarction,簡稱STEMI,乃心肌梗塞中最嚴重的一款)就會上升7%

那有沒有血液疾病都與寒冷天氣相關呢?當然有。其中最著名的例子就是冷凝集素病(cold agglutinin disease)。

冷凝集素病是一種自身免疫問題引起的溶血性貧血(haemolytic anaemia)。病人的免疫系統失調,做出冷型自身抗體(cold autoantibodies)去攻擊紅血球。這些抗體在低溫中較為活躍,所以寒冷天氣可以誘發疾病。受到抗體攻擊的紅血球會被肝臟中被網狀內皮系統(reticuloendothelial system)中的巨噬細胞(macrophages)吞噬,令紅血球減少,引起貧血。

在化驗診斷方面,病人的紅血球在周邊血液抹片中會出現凝集,黏在一起。當血液被放在37度的環境下暖化,周邊血液抹片中的紅血球凝集就會消失。

冷凝集素病患者的周邊血液抹片

一篇在2020年刊登於血液期刊的研究報告就比較了挪威與意大利倫巴第區中冷凝集素病的發病率(incidence)與流行率(prevalence)。挪威位處高緯度,部分地區更位於北極圈內,平均溫度乃攝氏6.0度。意大利倫巴第區則位於歐洲南部,氣候較為和暖,平均溫度乃攝氏13.1度。報告顯示挪威的發病率是1.9108人,意大利倫巴第區的發病率則是0.48108人。挪威的流行率是20.5108人,意大利倫巴第區的發病率則是5.0108人。挪威的流行率接近是意大利倫巴第區的4倍。這份研究報告提供了證據去引證寒冷氣候的地區有較高的冷凝集素病的發病率與流行率。

挪威與芬蘭同樣處於高緯度,氣候較為接近。拉普蘭區更是芬蘭中最寒冷的地方,我們有理由相信芬蘭拉普蘭區的冷凝集素病發病率與流行率亦會比其他地方高。因此聖誕老人也有較高的機會患上冷凝集素病。

那究竟聖誕老人有沒有患上冷凝集素病呢?患有貧血的病人因血紅蛋白不足,臉色會較蒼白。幸好根據史丹福的觀察,聖誕老人的臉色紅潤,患有貧血的機會不大。聖誕老人應該有足夠的血紅蛋白去應付這幾天的龐大工作量,環遊全世界去派禮物給我們。

 

資料來源

Tofield A. Cold weather and myocardial infarction. Eur Heart J. 2017;38(3):140.

Berentsen S, Barcellini W, D'Sa S, Randen U, Tvedt THA, Fattizzo B, Haukås E, Kell M, Brudevold R, Dahm AEA, Dalgaard J, Frøen H, Hallstensen RF, Jæger PH, Hjorth-Hansen H, Małecka A, Oksman M, Rolke J, Sekhar M, Sørbø JH, Tjønnfjord E, Tsykunova G, Tjønnfjord GE. Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of 232 patients. Blood. 2020;136(4):480-488.

2021年12月2日 星期四

「身為學生,唔好好讀書,掛住搞政治」

史丹福看新聞報道時見到一位理應社會地位頗高的人指一名學生「身為學生,唔好好讀書,掛住搞政治」。史丹福對此批評不以為然、嗤之以鼻,並認為這是一個很低層次及思想很狹窄的批評。

 事實上,學術與政治同樣需要批判思考及求真精神,兩者之間從來都沒有必然的矛盾關係。做學問的人其實很應該關心社會問題。相反地,如果從事學術的人都只於象牙塔內閉門造車,這樣的社會絕不可取。

學者關心政治的例子比比皆是,其中有不少更是諾貝爾級的頂尖學者。例如鮑林(Linus Carl Pauling)是位天才化學家。他是量子化學的先驅,並憑著對化學鏈的研究而獲得1954年的諾貝爾化學獎。他後來又對生物化學產生了興趣,並發現了蛋白質中的α螺旋結構。他同時也是首先發現鎌刀型細胞貧血症(sickle cell anaemia)是一個分子遺傳學疾病的科學家。


諾貝爾化學獎得獎者鮑林

但鮑林同時也很關心政治。他是位積極的和平主義者,極力呼籲停止核子試爆及宣揚反核武。他之後又積極反對美國介入越戰。他的政府立場令他得罪了美國政府,美國政府認為他親共親蘇,於是對他展開調查,甚至限制他出境。據說因為出境限制的影響,他無法得知有關DNA研究的關鍵資料,間接令他失去了首都發現DNA雙螺旋結構的機會。不過鮑林卻因為他反對核試的工作而獲得了1962 年的諾貝爾和平獎,令他成為了史上唯一一位同時獲得諾貝爾科學類獎及非科學類獎的人。

另一位更為人所知的例子是愛因斯坦。愛因斯坦的學術成就無需要我多加介紹了。愛因斯坦是位率直的和平主義者和人道主義者,並反對種族主義。愛因斯坦經常公開表達自己的政治思想,納粹黨曾認為愛因斯坦的言論與舉動嚴重威脅到納粹運動的發展,令愛因斯坦要流亡美國。他又支持猶太建國主義,以色列建國後他甚至被邀成為以色列的總統,由此可見他的政治影響力有多大。

另一方面,很多出色的政治家都有很厲害的學術背景。例如有「鐵娘子」之稱的前英國首相戴卓爾夫人在位時扭轉英國了的經濟頹勢,又帶領英國贏得福克蘭群島戰役。她更兩度連任,任職三屆英國首相,是二十世紀英國在位時間最長的首相。這位政治家年少時在牛津大學攻讀化學,師承諾貝爾化學獎得獎者何杰金夫人(Dorothy Hodgkin)。她的畢業論文是以X射線繞射術去研究抗生素Gramicidin的昌體結構。

更近期的例子是剛離任的德國總理默克爾。默克爾畢業於萊比錫大學物理系。默克爾在碩士畢業後一直於原東德科學院的物理化學研究中心從事科研工作,並於1986年取得了物理學博士學位。他的專長是量子化學,畢業論文是研究碳氫化合物的反應。

難道鮑林、愛因斯坦、戴卓爾夫人及默克爾又是「身為學生,唔好好讀書,掛住搞政治」嗎?

史丹福非常尊重學術,亦鼓勵人專心鑽研學問,但這並不等如需要連判斷是非對錯的心都捨棄掉。事實上,學者正正就是最著重是非對錯的人,他們往往甘願為正確的事情而犧牲自己,即使被壓榨迫害亦無所畏懼。君不見伽利略正正就是因為宣揚他所相信是正確的宇宙模型而被教會迫害軟禁嗎?

2021年11月5日 星期五

從小粉紅到深紅:白血病中的顏色

病理學家總對顏色有著一種超乎常人的執著,就以紅色為例,不同的基因突變可以令急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia,簡稱AML)出現不同紅色的顆粒,從小粉紅到晚霞紅到深紫紅。

因此一位細心的病理學家單以顯微鏡就可以從細胞顆粒的顏色推斷出引起AML的基因突變。有時候,顯微鏡加上雙眼的威力竟然可以及得上先進的分子遺傳學技術,實在是非常令人驚訝。

 

小粉紅

AML中最常見的染色體變化是t(8;21)(q22;q22),即第8號染色體的短臂與第21號染色體的短臂交換了物質,出現8;21易位(translocation)。這會令到RUNX1RUNX1T1的基因融合。

AML的癌細胞叫做母細胞(blasts)。8;21易位AML的母細胞有獨特的形態。它們有一個深藍色的細胞質邊沿,細胞核旁的細胞質呈淺藍色。這些母細胞常有長而幼的奧爾氏桿(Auer rods),即細胞質中有細長紅色的包含體。而其他骨髓性細胞(myeloid cells)常會有一種特別的細胞質顆粒,它們帶有少少淡粉紅的顏色。血液病理學家常稱它為「三文魚粉紅」(salmon pink)。

下圖的骨髓抹片來自一位8;21易位AML的病人,大家可以比較一下細胞質顆粒與三文魚的顏色。

 




晚霞紅

晚霞紅是另一種令血液病理學家難以忘懷的顏色,它會出現在急性前骨髓細胞性白血病(acute promyelocytic leukaemia,簡稱APL的癌細胞中。APL是急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,簡稱AML)的一種,然而它的特性卻與其他的AML頗為不同。APL是其中一種最危急的血液疾病,因為它可以引起瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,簡稱DIC),令患者流血不止,假如得不到適當的治療的話病人很容易就會在數日甚至數小時內因腦出血而死。因此APL曾經是一種死亡率非常高的疾病。

APL其實是由一種獨特的t(15;17)(q22;q12)染色體變異引起的,即第15條染色體及第17條染色體出現易位,導致產生了一種名為PML-RARA的融合基因,這基因會製造出壞蛋白,會阻礙白血球成熟,令粒細胞(granulocyte)的成長只停留在前髓細胞(promyelocyte)的階段而不能繼續成熟。

顯微鏡下,這些不正常的前髓細胞有三大特徵,包括兩塊葉似的細胞核、奧爾氏桿、橙紅色的如晚霞般的細胞質顆粒。但一般來說,這些細胞未必有齊有所有特徵,如下圖中的細胞就只有晚霞色的細胞質顆粒而沒有明顯的兩葉細胞核及奧爾氏桿。大家又覺得顆粒的顏色像不像晚霞呢?



 


深紫紅

我們又淺入深(顏色上),最後要為大家介紹一下深紫紅色。它是一種可在inv(16)(p13q22)相關AML中所見到的顏色。inv(16)即第16號染色體出現倒位(inversion),這染色體變化會製造出CBFB-MYH11融合基因,產生信號令細胞異常生長,成為癌細胞。

inv(16) 相關的AML常伴隨著異變的嗜酸性白血球先驅細胞(eosinophilic precursor)。一般的嗜酸性白血球先驅細胞顆粒是橙紅色的,但inv(16) 中的異常嗜酸性白血球先驅細胞則帶有粗粗的深紫色顆粒。




2021年10月2日 星期六

魷魚遊戲必勝大法


Netflix推出的《魷魚遊戲》最近熱爆全球。劇集講述一個神秘的組織邀請了456位負債累累的失敗人士在六天內玩六個遊戲,遊戲都是大家兒時玩的簡單遊戲。勝出這六個遊戲的玩家可以獲得456億韓圓,輸掉的話就會被殺。

劇集一推出便立即引起了網民的熱烈討論,不少網民都提出了破解這些遊戲的策略。史丹福也想到了第四個遊戲的必勝策略,當中牽涉到一些組合數學(combinatorics)的理論。 (以下含有劇透,還未看《魷魚遊戲》而又想保持神秘感的朋友可以留待看完劇集才看史丹福的文章。)

第四個遊戲是波子遊戲,兩位玩家為一組,大家在起初各有10粒波子,玩家必須在30分鐘內贏得對方的10粒波子。至於規則則是由玩家自行決定,兩者同意便可。

因此,如果你的對手並不熟悉數學的話,你大可以提出一些有必勝策略的遊戲。研究有必勝策略的遊戲,本來就是組合數學中的重要範疇。

根據遊戲設定,雙方共有20粒波子。其中一個可以玩的遊戲如下。


簡單的取波子遊戲

開局共有20粒波子,玩家們輪流拿波子,每次最少拿1粒,最多拿3粒,可以拿到最後一粒波子的就是贏家。這是一個史丹福在兒時常玩的遊戲(當然,對方並不知道有必勝策略,所以史丹福是必勝的),因此也很符合《魷魚遊戲》的精神。

讓我們分析一下這遊戲。遊戲的目標是拿取第20粒波子。但其實如果我們能拿到第16粒波子,就必定可以拿到第20粒波子。因為你取得第16粒波子後,如果對方取1粒,你就取3粒;如果對方取2粒,你就取2粒;如果對方取3粒,你就取1粒,這就確保你必然可以拿到第20粒波子。同樣地,只要你拿到第12粒波子,就必定拿到第16粒波子。繼續推下去,只要拿到第4粒波子,就可以拿到第8粒,就可以拿到第12粒,就可以拿到第16粒,就可以拿到第20粒。因此,後行的一方有必勝的策略,只要對方每次取1粒,你就取3粒;對方取2粒,你就取2粒;對方取3粒,你就取1粒,這就確保你可以拿到剛才提及的關鍵波子。

讓我們改一點遊戲規則,如果玩家每次最少拿1粒,最多拿4粒,那又如何呢?這時後行的一方依然有必勝的策略。這次關鍵的波子是第5101520粒。策略是只要對方每次取1粒,你就取4粒;對方取2粒,你就取3粒;對方取3粒,你就取2粒;對方取4粒,你就取1粒。這就必然可以取得關鍵波子,嬴得遊戲。

如果玩家每次最少拿1粒,最多拿2粒,那又如何呢?這次關鍵的波子是第25811141720粒。因此這次有必勝策略的是先行的一方。你先取2粒,之後如果對方取2粒,你就取1粒;如果對方取1粒,你就取2粒,這樣就可以必勝。


尼姆遊戲

不過,這個遊戲其實非常簡單,玩家只需要細心思考,即使未曾受過組合數學的訓練都可以想到必勝策略。因此,史丹福想再介紹一個更可怕的遊戲--尼姆遊戲(Nim game)。在《魷魚遊戲》中,主腦曾說過「魷魚遊戲」是所有兒時遊戲中最暴力的一個,但史丹福覺得尼姆遊戲相較起要暴力得多。尼姆遊戲的暴力是一種制度上的暴力,因為懂得必勝策略的人可以在制度上完全壓到對方,但對方如果未受過相關的數學訓練,恐怕是想爆頭都不會想得出遊戲的必勝玩法,甚至會以為這是個公正的遊戲,不知就理地被騙得團團轉。

尼姆遊戲的玩法同樣很簡單。開局時有3組波子。兩名玩家輪流取波子,他們每次都必須選取一組波子,並最少從該組中取一粒,最多可以全取,取得最後一粒波子的人勝出遊戲。

尼姆遊戲必勝策略是在上世紀初由哈佛大學數學系副教授查理士.理昂納德.包頓 (Chales Leonard Bouton) 所提出的。不少人都視包頓的結論為組合博弈論(combinatorial game theory)的開端。如果大家有玩過奧林匹克數學的話,大概對這個遊戲的必勝策略相當熟悉,因為這遊戲是奧林匹克組合數學中的重要課題。

包頓提出的策略如下:首先,將各列波子的數量化成二進制數字,相加,但不進位,然後再看和的各個位數。如果和的各個位數都是偶數,則表示玩家有必勝策略;否則,如果有一位是奇數,則為對方有必勝策略。而必勝策略就每次都取波子去使得二進制數字相加位數的和全是偶數。值得留意的是,在這情況下,不論對方如何取波子,那一組的波子數量所對應的二進制數字中,必有某一位或數位由 0 變成 1 或者由 1 變成 0 其相加的和也相對的有某一位或數位由偶數變成奇數。因此,無論對方如何取,當不會離得開那個對他而言必敗的局面。

上述的策略聽起來很複雜,大家也許不易理解,我們不如直接看一個例子吧。 如果開局時20粒波子被分成三組,每組分別有578粒波子,化成二進制數字後情況如下:

 

 

二進制數字

第一組:5

 

1

0

1

第二組:7

 

1

1

1

第三組:8

1

0

0

0

二進制數字相加位數的和

1

2

1

2

 

這時你應先取波子去使得二進制數字相加位數的和全是偶數。這可以如何做到呢?你可以從第3組波子中取6粒,令第3組的波子數量變成2粒。最新的情況如下:

 

 

二進制數字

第一組:5

 

1

0

1

第二組:7

 

1

1

1

第三組:2

 

 

1

0

二進制數字相加位數的和

 

2

2

2

 

這時候,對方無論怎樣取,都必定會令到二進制數字相加位數的和有奇數,也就是說對手又回到一個必敗的情況。我們假設他從第2組中取了4粒波子,令該組波子只剩3粒。情況變成:

 

 

二進制數字

第一組:5

 

1

0

1

第二組:3

 

 

1

1

第三組:2

 

 

1

0

二進制數字相加位數的和

 

1

2

2

 

這時你應從第1組中取了4粒波子,令該組波子只剩1粒。二進制數字相加位數的和又再次變成全為偶數。情況變成:

 

 

二進制數字

第一組:1

 

 

 

1

第二組:3

 

 

1

1

第三組:2

 

 

1

0

二進制數字相加位數的和

 

 

2

2

 

之後的玩法已經變得相當簡單,史丹福就不多作說明了。簡單地來說,只要你一值順著這策略,最终應可做到只剩2組波子,各有1粒。明顯地,你必定拿到最後一粒,成為勝出者。

對於一般未受過組合數學訓練的人,應該不可能想到運用二進制數字作分析的數學方法吧?因此,不要以為數學是沒有用的學問。在某些時候(如玩《魷魚遊戲》中的遊戲時),數學是可以助你活命的。

在《魷魚遊戲》劇集中,尚佑騙去了阿里的所有波子。其實這只不過是利用阿里的同情心而作的卑鄙手段而已,算不上甚麼聰明才智。這手法也配不起他在劇集設定中的天才高材生的身份。如果他提出要與阿里玩尼姆遊戲,這才是真正的高智能天才策略啊,史丹福會非常尊敬與欣賞他。