1941年12月7日，日軍偷襲美國太平洋海軍艦隊基地珍珠港，引發了太平洋戰爭。在戰爭爆發的初期，日軍勢如破竹，迅速攻佔了太平洋上美國、英國及荷蘭的多個屬地，包括英屬馬來亞、英屬香港、荷屬東印度、所羅門群島、威克島、關島等地區。
很快，各個西方國家的太平洋地區屬地相繼落入日軍手上，不過菲律賓的美軍卻依然頑強抵抗。然而，軍隊在日軍的攻勢下需要持續撤退，而撤退的途中往往都會留下大量的醫療物資，包括抗瘧疾藥物。另一方面，有很多士兵也認為抗瘧疾藥物是種無用的藥物，因此經常拋棄它們。這幾個因素加起來，令到瘧疾問題在美軍中非常嚴重。根據美國軍隊遺產及教育中心（United States Army Heritage and Education Center）的數據，在當時的75,000名抗日美國及菲律賓士兵中，有24,000名染上瘧疾。相較起來，在戰役初期，日軍只投入了57,000名士兵。美國原本是有人數上的優勢的，卻因瘧疾而嚴重影響戰鬥力，最終戰敗。這是美軍在太平洋戰爭中最大的敗仗。在菲律賓巴丹半島投降的美國與菲律賓戰俘之後被日軍強迫在熱帶高溫的天氣下徒步趕往100多公里外營地關押，路上只獲得極少的糧食和水。戰俘還受到日軍的虐待，無法步行的戰俘會射殺或被刺刀刺死，非常殘暴，史稱「巴丹死亡行軍」（Bataan Death March）。
在菲律賓的悲劇後，美軍在1942年繼續在其他戰場上飽受瘧疾的煎熬。例如巴布亞新幾內亞（Papua New Guinea）米爾恩灣（Milne Bay）上有一個重要的盟軍基地，用於支援布納（Buna）及哥納（Gona）的作戰。根據美國陸軍軍事歷史中心（United States Army Center of Military History）的數字，該個基地每1,000名士兵每年共出現4,000宗感染，也就是說平均每名士兵每年約感染瘧疾四次。在布納的戰鬥中，瘧疾引起的傷亡是作戰傷亡的7至10倍，這實在是一個高得令人咋舌的數字。
到了1943年，美軍終於意識到瘧疾問題的嚴重性，軍隊開始投入了大量的資源去減低士兵染上瘧疾的機會。
首先，軍隊增設了戰場瘧疾學家一職，由軍醫史密斯上校（Colonel Howard F. Smith）出任，他的職責是帶領軍隊進行有關瘧疾的研究及找出方法去減低瘧疾在軍隊中的傳播率。軍隊很快提出了兩個方針，一是確保抗瘧疾藥物的供應穩定，二是向軍隊宣傳抗瘧疾藥物的重要性。
當年最流行的抗瘧疾藥物是從金雞納樹（Cinchona）中提取的奎寧（quinine），而荷蘭的殖民地爪哇是最重要的金雞納樹栽種地。1941年，日本佔領了爪哇，嚴重地影響了盟軍的奎寧供應。於是，盟軍唯一盡力尋找奎寧的替代品。
最終，他們使用了美帕克林（mepacrine）。美帕克林由德國科學家於1931年開發，美國及其盟國在戰爭時間已充分掌握該藥物的生產方法，於是他們立即投入進行大規模生產，令抗瘧疾藥物的供應迅速穩定下來。
然而，穩定的供應卻不代表高服用率。美帕克林雖然有效預防及治療瘧疾，卻有很多副作用，令士兵卻步。常見的副作用包括噁心、頭痛、肚瀉等。當藥物在瓜達康納爾島（Guadalcanal）的部隊最先被使用時，使用的劑量為每日0.2克。這個劑量高得令20%的美軍士兵出現副作用，包括負責領導作戰的帕奇少將（Alexander M. Patch）。於是，軍隊很快就決定把劑量下降到每日0.05克。這個劑量既有足夠的抗瘧疾功效，又令出現副作用的比率下降到一個可以接受的水平。雖然如此，仍然有不少的士兵因副作用而不願意服用美帕克林。
除了剛才提及的問題外，美帕克林還會產生一種奇怪的副作用，就是令服用者的膚色變黃。這其實對身體沒有實則的影響，而且停藥一段時間後就會消失，不過卻對服用者做成心理上很大的困擾，有不少士兵甚至因此而抗拒藥物。
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| 第二次世界大戰時期，美國呼籲士兵預防瘧疾的宣傳海報 |
日軍為了降低美軍美帕克林的服用率，更刻意散播謠言，指長期服用美帕克林會令人不育。這雖然是虛假的，卻很有效地減低士兵服用美帕克林的比率。為了解決此問題，軍隊最終決定要讓軍醫設立派發站集中派藥，並監督士兵服藥，確保他們服用藥物後才可放他們走。
除了美帕克林外，美軍還有另一種抗瘧利器──殺蟲劑滴滴涕（學名雙對氯苯基三氯乙烷，英文Dichloro-Diphenyl-Trichloroethane，簡稱DDT）。滴滴涕是極為有效的殺蟲劑，可以有效滅蚊，對減低瘧疾的傳播非常有效。
當然，要完全停止瘧疾傳播是不可能的，在第二次世界大戰的南太平洋戰場上，有近50-60%的美軍士兵都曾於戰爭的某個時段感染過瘧疾。不過藉著美帕克林及滴滴涕這兩大武器，美軍成功令瘧疾感染率減低了七成，對美軍戰勝太平洋戰爭有著不可或缺的貢獻。
資料來源：
Joy RJ. Malaria in American troops in the South and
Southwest Pacific in World War II. Med Hist. 1999 Apr;43(2):192-207.
