2019年12月30日 星期一

聖誕襪定理


這是篇遲來的聖誕文章。雖然聖誕已過,但我們不妨再探討多一個與聖誕有關的數學定理──聖誕襪定理(Christmas stocking theorem)。聖誕襪定理與組合數學中的柏斯卡三角有關,是一條簡單但有趣的初等數學定理。



相信大家都見過大名鼎鼎的帕斯卡三角(Pascal triangle),它是由二項式系數所組成的,第n+1行的數字是nC0nCn



帕斯卡三角有很多有趣的性質,我們就在此簡單地列舉幾個。

性質一:帕斯卡三角形中相鄰的兩個數字相加等如底下的數字



因為



這大概是帕斯卡三角形最重要的性質,事實上也有人用這個性質去定義帕斯卡三角形。

性質二:帕斯卡三角形中第n行的數字相加等如2n-1



這可以用二項式定理(binomial theorem)來解釋:



性質三:帕斯卡三角形的數字如下圖般沿左下相加,會得到斐波那契數列(Fibonacci sequence



也就是說,


其中Fn是指斐波那契數列中的第n個數。

我們可以用數學歸納法來證明:




性質四:帕斯卡三角形中第n+1行數字的平方相加,就等如第2n+1行最中間的數字



也就是說


因為



重溫了這些有趣的性質後,我們終於入正題了,把帕斯卡三角形中的數字如下圖般沿右下相加,答案就是最右下數字下面的數字。



也就是說:



觀看上圖中數列的形象,就如一對聖誕襪,因此數學家就形象化地稱它為「聖誕襪定理」,也有人稱它為「曲棍球棒定理」(hockey stick theorem)。 我們當然可以用「屈機」的數學歸納法去證明這公式,不過史丹福打算用一個較有趣及直觀的方法去解釋。以下圖中的70為例,根據性質一,
70 = 35 + 35 = (15 + 20) + 35 = [(5 + 10) + 20] + 35 = { [(1 + 4) + 10] + 20} + 35 = 1 + 4 + 10 + 20 + 35


根據這個概念,我們只要重覆使用帕斯卡三角形的性質一,就會得出這條很有聖誕氣氛的聖誕襪定理。


雖然聖誕已過,史丹福還是想藉此機會在2019年的最後一天祝大家新一年事事順心,知識積水成淵。

2019年12月24日 星期二

聖誕特輯:聖誕樹般的骨髓


史丹福與Peaches先在此祝大家聖誕快樂。相信對很多人來說,上年都是令人心傷的一年,希望下年會更好,香港人終會獲勝

史丹福每年聖誕都會介紹一個與節日相關的題目,今年我就特意選擇了一張很漂亮的骨髓環鑽活檢(trephine biopsy)染片,就像聖誕樹般在黑暗中閃閃發亮,很具聖誕氣氛。這個骨髓環鑽活檢樣本來自一位50多歲的男士,他因泡沬尿入院,之後驗出有嚴重的蛋白尿。大家猜猜他患有甚麼病,骨髓又為何閃閃發亮


如聖誕樹般在黑暗中閃閃發亮骨髓抹片

如聖誕樹般在黑暗中閃閃發亮骨髓抹片


聖誕樹


原來病人患有類澱粉沉積症(amyloidosis)。顧名思義,澱粉蛋白沉積症就是類澱粉積聚而引起。類澱粉蛋白(amyloid protein)是一種有毒的蛋白,它可以積聚在心臟、腎臟、神經等不同的器官或組織,做成破壞

類澱粉蛋白明明就是蛋白質,為何我們又稱它為「類澱粉」呢?這名字不是很尷尬嗎?原來早期的碘染色技術尚未成熟,令科學家錯誤地以為類澱粉蛋白是一種澱粉。當時科學界其實一直在爭論它到底是脂肪沉澱物,或是碳水化合物沈澱物,直到最後卻爆出個大冷門,發現它其實是一種蛋白質。在分子結構來說,類澱粉蛋白分子中有約95%是原纖維(fibril)結構,另外5%屬於P成分(P component

類澱粉蛋白沉積症可分為局部性及全身性,如惡名昭彰的俗稱「老人痴呆症」的阿茲海默症(Alzheimer's disease)就是由於類澱粉蛋白局部性地積聚在大腦中,令大腦細胞壞死而引起的

不過要數破壞力最多,最致命的類澱粉沉積症,始終是全身性的類澱粉沉積症。它可以積聚在心臟引起心臟衰竭,積聚在腎臟中引起腎病,積聚在神經中引起神經病變,它們甚至可以影響凝血因子,造成出血症狀

在眾多的全身性類澱粉沉積症中,以AL類澱粉沉積症是最為常見。AL類澱粉沉積症其實是一種血液科的疾病。大家都記得,漿細胞是一種負責製造抗體的細胞吧?它是一種重要的免疫細胞,不過惡性的漿細胞過度增生而引起的血液癌症,例如多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。然而,惡性的漿細胞還可以製造大量的免疫球蛋白輕鏈,這些免疫球蛋白輕鏈可以組合成有害的AL類澱粉蛋白,毒害不同器官。我們在文中最初提到的病人,就是因為AL類澱粉蛋白積聚了在腎臟,破壞了腎小球,令到血液中的蛋白質可以經過腎臟不斷排出,因而形成蛋白尿

要診斷類澱粉沉積症,我們只需把組織樣本用剛果紅(Congo red)染料作上色,然後用利用偏振光在顯微鏡下觀察,就會見到它呈現蘋果綠色

大家在中學物理課中都學習過偏振光(polarized light)吧?簡單來說就是電場的振盪只朝著單獨一個方向的光。這個有有趣的物理學現象原來也是醫學診斷中的重要工具啊

例如在文中最初的環鑽活檢染片中,病人的骨髓中的類澱粉蛋白吸收了剛果紅染料,所以在未加偏振濾鏡時呈現如聖誕老人衣服般的紅色。但當加了偏振濾鏡之後的影像,大家可以見到蘋果綠色的光,如聖誕燈飾般發亮,那些就是類澱粉蛋白了。根據史丹福的經驗,骨髓中的是類澱粉蛋白一般都只會呈現弱弱的蘋果綠色線,如這圖般壯觀的景象,非常少見

為什麼類澱粉蛋白會有這樣特別的特性呢?簡單的解釋是類澱粉蛋白有特別的化學結構,它與剛果紅染料結合後會出現雙折射(birefringence)的光學特性,它的折射率取決於進入的光的偏振方向。如果把正常的物料(如玻璃)放在兩個互相垂直的偏振濾鏡之間,應該完全沒有光可穿過。但雙折射的物料可以把偏振方向改變,所以把這些物料放在兩個互相垂直的偏振濾鏡之間,就有特別顏色的光可以通過了

至於治療方面,AL類澱粉沉積症的患者一般都會接受類似多發性骨髓瘤的化療藥物組合,年輕的患者亦可考慮接受自身骨髓移植。但由於AL類澱粉蛋白常積聚於心臟中,所以很多病人的心臟功能都差得過分,以至不能承受自身骨髓移植

雖然類澱粉蛋白在剛果紅染料與偏振光下會製造出如聖誕燈飾般漂亮的光芒,但諷刺地類澱粉沉積症卻是一個很致命的疾病。但願在這個普天同慶的節日中,病人們可以盡快康復,免於疾病之苦

Peaches與聖誕Pepe再在此祝大家聖誕快樂


2019年12月13日 星期五

小明行樓梯2




史丹福回家時要行上很長的樓梯,途中經常會思考到有趣的數學問題。之前史丹福就討論過一條「小明上樓梯」的問題。今次我們再轉換一下情景。

假如小明要行上一道100級的樓梯,假如這次小明的腿變短了,他可以每次最少行上1級,最多只可以一次上2級。問他有多少種方法去行上這道100級的樓梯?

沒有頭緒?當做數學題做到毫無頭緒的時候,我們不妨試試由較簡單的問題入手,再找找規律。

設小明只可以每步只可以上一級或兩級樓梯,他共要上n級樓梯,總共有sn個方法。我們的問題要求的是s100

如果他需上零級樓梯,那麼他當然只有一個方法,就是企定定一級都不上,所以s0 = 1。如果他需上一級樓梯,那麼也只有一個方法,就是行一步上一級,所以s1 = 1。如果他需上兩級樓梯,有兩個方法,就是一步上兩級,或者分兩步各上一級,s2 = 2 之後,我們也不難計算到s3 = 3s4 = 5s5 = 8s6 = 13...

1, 1, 2, 3, 5, 8, 13... 聰明的你可能認得,這不就是大名鼎鼎的斐波那契數列(Fibonacci sequence)嗎?

斐波那契數列中,每個數字都是數列中前兩個數字的和,1 + 1 = 21 + 2 = 32 + 3 = 53 + 5 = 85 + 8 = 13... 為甚麼這個神奇的數列會出現在這樣的一條排列組合問題中呢?

試想想,假如小明要行上n級樓梯,他的最後一步有兩個可能性,行一級或兩級。假如最後一步是上一級,那麼他行上之前的手n - 1級有an-1個方法;假如最後一步是上兩級,那麼他行上之前的n - 2級有sn-2個方法。因此行上n級樓梯有sn-1 + sn-2個方法,也就是說sn = sn-1 + sn-2。這正正就是斐波那契數列生成的方法。

至於如何求s100,也就是斐波那契數列中的第101項呢?我們當然可以慢慢加上攞去,不過這樣又麻煩又廢時,幸好我們有更聰明優雅的方法,就是利用公式:



至於這公式是如何得出呢?原來當有an + ban-1 + can-2 = 0的關係時,an必定等如 C1 λ1n + C2 λ2n,其中λ1λ2λ2 + bλ + c = 0的兩個根,而C1C2為常數。

對斐波那契數列來說,an - an-1 - an-2 = 0λ2 - λ - 1 = 0的兩個根就是(1 + √5) /2(1 - √5) /2。設an = C1 [(1 + √5) /2]n + C2 [(1 - √5) /2]n,代入a1 = 1a2 = 1,就可以得到這公式。

最後,代入公式,得到573147844013817084101,也就是說小明有573147844013817084101種方法行上樓梯。

2019年12月7日 星期六

《魔雪奇緣2》:畫功依舊非凡,歌曲依然動聽




《魔雪奇緣》推出後平地一聲雷,反應好得令人難以置信,相信連迪士尼自己都意料不及。事隔五年,迪士尼再下一城,推出續集,新一集的質素如何呢?

史丹福覺得算是不過不失,有好有壞吧。先談談該讚的地方,迪士尼的畫功一流,相信這點是無容置疑的,上一集以雪為主題,把寒冬中各式各樣的冰雪形勢繪畫得出神入化,令人掘目相看。今集故事改為秋天漫天紅葉的景色,又是另一翻令人讚嘆的美麗。動畫的畫功依然非凡,不愧為動畫界的一哥。

上集《魔雪奇緣》爆紅的其中一個原因是一首極為洗腦的《Let it go》。今次的歌曲亦都精心設計,非常洗腦。新的主打《Into the unknown》到現時仍會偶爾在我腦袋中響起,洗腦程度相當驚人。其他的歌曲亦都非常悅耳,依舊動聽。

再加上姐妹情、探險的情節,《魔雪奇緣2》基本上就是複製上一集的成功公式。不過儘管如此,史丹福覺得這集仍然比上一集失色,為甚麼呢?

主要問題在於戲情上,電影中段的節奏過於緩慢,很大部分時間中戲情都沒有甚麼進展。可能歸根究底,是戲情沒有一個明確目標,亦營造不出一個危機感。以迪士尼近年的公主冒險電影作比較,《魔髮奇緣》中Rapunzel的目標是去see the light,《魔雪奇緣》Anna的目標是去找回姐姐避免王國被冰封,《魔海奇緣》 Moana的目標是把女神的心歸還。每套都有明確清晰的目標,而主角為了完成這些目標,又要經歷不同的危機。而《魔雪奇緣2》的問題在於劇情一直沒有交待主角的目標,我們就只知道要「救王國」,卻不知道如何救。事實上,我亦很難代入主角的危機,電影只靠神奇自然力量搗亂去營造危機感,但這些神奇自然力量其實也沒有做出甚麼危機來吧?

幸好去到中後段,大約自Elsa衝出怒海開始,電影漸漸開始回勇,令人感覺到危機感,目標也逐漸變得清晰,開始找回第一集的感覺。這部份之後,電影是非常出色的,無奈這只佔電影約四分之一的部分。

 總的來說,《魔雪奇緣2》嘗試重複首集的成功元素。畫功及音樂都做得非常出色,可惜劇情前部分節奏較為緩慢,幸好到中後段找回感覺,漸入佳境。其實電影是值得一看的,不過以迪士尼近期處於的超級高峰時期,之前都三套公主電影都非常出色(大家對《魔髮奇緣》及《魔海奇緣》可能較不熟悉,但這兩套都是極其精彩的作品,比起對《魔雪奇緣》,史丹福甚至更喜歡對《魔髮奇緣》),比較之下《魔雪奇緣2》難免有點相形見絀的感覺。

史丹福推介度:77/100

2019年10月8日 星期二

諾貝爾獎特寫:當細胞缺氧時


又到一年一度的科學界盛事──諾貝爾獎的公佈日子。今屆諾貝爾生理學或醫學獎由凱林(William G. Kaelin Jr)、特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)及塞門薩(Gregg L. Semenza)三位科學家共同奪得,以表彰他們發現細胞如何感應和適應氧氣。史丹福當然要為大家介紹一下他們三位的研究對生理學以至臨床醫學的貢獻。事實上,他們的研究如史丹福從事的血液學都有相當關係。

今屆諾貝爾生理學或醫學獎的三位得獎者(來源:https://www.nobelprize.org/

醫學界很早就已經了解到氧氣水平對身體的影響,例如早在19世紀法國生理學家伯特(Paul Bert)已經發現缺氧對心血管系統的影響,又發現在高海拔低氧氣的環境生活會令人紅血球數量增加。

到了20世紀,科學家又發現了腎臟中的細胞可以偵測氧氣量,當氧氣供應減少時,腎臟中的細胞會合成一種名為促紅血球生成素(erythropoietin)的賀爾蒙,刺激骨髓製造紅血球。這是一個保償機制,在缺氧的情況下,身體需要更多的紅血球去運送更多氧氣到身體組織,作為彌補。在臨床上,有很多現象都與這個機制相關,例如慢性腎病的病人會有貧血,這是因為腎臟不能正常合成促紅血球生成素;腎細胞癌(renal cell carcinoma)的病人可能會出現高紅血球,這是因為這些不正常的癌細胞製造出過量的促紅血球生成素。

然而,缺氧的反應在生化層面上是如何運作呢?這個問題是近20-30年來藉著今屆三位諾貝爾得獎者的研究才慢慢被揭露出來。

塞門薩詳盡地研究負責合成促紅血球生成素的EPO基因。一條基因除了有直接控制蛋白質編碼的編碼序列(coding sequence)外,它附近的「側翼區」(flanking region)也是重要的區域,這個區域常包含了啟動子(promoter)或強化子(enhancer),負責調控蛋白質的轉譯。塞門薩發現了EPO基因的3‘側翼區中有一個小區域可以刺激與缺氧反應相關的基因,他把這個區域命名為hypoxia response element。這個區域能夠與兩種不同的核因子(nuclear factor)結合,其中一種可以被缺氧誘導,所以塞門薩把它稱為缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,簡稱HIF)。塞門薩進一步研究發現HIF的化學結構,發現它是由HIF-1αARNT這兩部分組成。特克利夫及塞門薩都發現HIF不只可以刺激腎臟細胞的缺氧反應基因,而是能夠激活所有細胞的缺氧反應基因,似乎缺氧的反應是身體中各式各樣的細胞共同擁有的,這大大增加了科學界的興趣。今時今日,我們已知道最少有300條基因與缺氧反應相關,它們牽涉眾多的不同反應,從器官發展,到組織重生,到新陳代謝。

特克利夫又發現了HIF-1α的水平是由透過泛素-蛋白酶體(ubiquitin-proteasome)的機制所調控。當氧氣水平充足時,泛素把HIF-1α標記好,蛋白酶體把它分解。當氧氣水平不足時,泛素-蛋白酶體系統就減少分解HIF-1α,令細胞中HIF-1α含量增高,刺激缺氧反應的基因。

另一邊廂,凱林卻在做一個看似風馬牛不相及的研究──VHL基因。希佩爾-林道綜合症(Von Hippel–Lindau disease)這種罕見的遺傳性癌症綜合症便是由VHL基因突變引起的。希佩爾-林道綜合症的患者會出現各種罕見的癌症,包括腎臟血管瘤、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、血管母細胞瘤(haemangioblastoms)以及嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)等。凱林先為這基因定序,之後他又發現把正常的野生種VHL基因引進VHL基因突變的腎細胞中,便可以阻止細胞癌變,顯然VHL基因是一個腫瘤抑制基因(tumour suppressor gene)。

凱林與其他的小組合作又發現VHL基因突變的細胞中,有好幾個與HIF相關的基因都過度表現。這兩個最初看似風馬牛不相及的路徑竟然是相關的。但究竟它們怎樣互相影響呢?

特克利夫最終成功把這兩條路徑聯繫起來,發現VHL蛋白可以與HIF-1α結合,泛素E3連接酶(ubiquitin E3 ligase)以VHL蛋白為目標,為蛋白複合物標記上泛素,HIF-1α之後就會被泛素-蛋白酶體機制分解。

整個機制的最後一塊拼圖是究竟氧氣如何影響到HIF-1αVHL的結合呢?這塊拼圖最後由特克利夫及凱林破解,他們的實驗室分別報告指出HIF-1α中有脯胺酸(proline)可被酶羥化(hydroxylation),而這個生化反應本身需要氧氣,所以只會在氧氣充足的環境下才可進行。脯胺酸被羥化後,VHL就會與HIF-1α結合。這就完美地解釋了手HIF-1αVHL、氧氣與細胞缺氧反應的關係。當氧氣充足時,HIF-1α出現脯胺酸羥化(proline hydroxylation),令VHL與它結合,並被泛素-蛋白酶體機制分解。當氧氣缺乏時,HIF-1α不能與VHL結合,所以不會被分解,它在細胞中積聚,激活與缺氧反應相關的基因。

細胞缺氧反應機制的示意圖(來源:https://www.nobelprize.org/

凱林、特克利夫及塞門薩三人發現的機制非常巧妙,而且在生理學上相當最要。但這些基本生物學的知識又應用到臨床醫學中?史丹福在此舉兩個簡單的例子。

細胞對缺氧的反應原來都與癌症息息相關。試想想,惡性腫瘤需要快速增長,自然需要大量氧氣。如果腫瘤增長太快,令所需的氧氣大於供應,那麼細胞的缺氧反應就會發揮作用。HIF-1α能夠激活不同的基因去支持腫瘤的生長,例如VEGF基因就負責合成血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor),這種因子刺激血管大量生長,新生的血管為腫瘤提供氧氣與養份,為腫瘤提供了優越的生長環境。就如之前介紹的VHL基因能夠合成VHL蛋白,促進HIF-1α的降解,所以屬於一種腫瘤抑制基因。VHL基因突變令激活缺氧反應基因被持繼激活,最終引起癌症。科學家已經在針對這路徑研究新的標x藥物,這成了醫治癌症的新方向。

而氧氣反應機制的研究也革新了貧血的治療。慢性腎病的病人因未能正常地合成紅色球生成素而有慢性貧血。傳統的治療方法是注射紅色球生成素,不過近期又出然了一種革命性的新型口服藥物--roxadustatRoxadustat是一種HIF脯胺酸羥化酶抑制劑,抑制HIF-1α的脯胺酸羥化,變相抑制它與VHL結合及被泛素-蛋白酶體機制分解。負負得正,當藥物抑制了HIF-1α的分解,HIF-1α數量就會提升,促進腎臟合成促紅色球生成素。一個第三期臨床研究已經發現在不須進行洗腎的慢性腎病病人中,使用roxadustat的病人比起服用安慰劑的病人,血紅蛋白水平顯著地提升了。這是一個治療貧血的全新方向。

史丹福在此再次恭喜三位得獎者,並希望他們的研究能夠繼續促進我們對基本生理學的了解,同時也可以促進臨床醫學的進步,促進新藥的研發,造福病人。

參考資料:

1. Jelkmann, W. (2007). Erythropoietin after a century of research: younger than ever. European Journal of Haematology78(3), 183–205.

2. Chen, N., Hao, C., Peng, X., et al. (2019). Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. New England Journal of Medicine381(11), 1001–1010.