本屆諾貝爾生理醫生獎大隅良典教授接受訪問時表示，說了一翻很發人深省的話。他認為「有用」一詞正害慘了社會。「有用」形同意味幾年後可事業化，但這是有問題的。他認為，真正「有用」可能是10年後、或是100年後才能顯現，他很期盼社會能放眼未來，將科學視為一種「文化」。
也許這就是香港科學教育及研究失敗的原因，因為科學正是香港社會認為「沒有用」的科目，大家對它避之則吉。即使相關領域的學者，也對基礎的研究缺乏興趣。香港政府近年大力宣傳科研的重要。但他們的所謂「支持」，全都是以推動經濟發展為大前提。你看看創新科技局的網站，他們也只是以一大堆經濟的數據去表達科研的重要，他們資助的都是實用的研究。在香港，科學研究是經濟的一部分。但在科學家的眼中，科學研究其實應該是一個更深入認識世界的夢想。所謂的「沒有用」，只不過是大家未了解如何去用。「沒有用」的學問，才是最有潛能的學問。即使一門新學問真的很難被應用到現實世界，但它可以幫助我們去了解我們的世界，那不是已經很「有用」嗎？
不管如何，當年大家都覺得「沒有用」的細胞自噬研究，今天被證實其實是很「有用」的。它可以幫助我們了解很多疾病的機制，並研究出新藥物。
諾貝爾評審委員會提及過，大隅良典教授的研究有助我們認識癌症、腦神經退化疾病等疾病。小弟就不再詳談了。小弟今次想分享一個較為少人提及的應用──肝病。
正常肝臟
在正常的肝臟中，細胞自噬的作用是控制能量的產生及品質監控。肝臟細胞在4至6個小時的飢餓狀態後，細胞自噬就會變得活潑起來。此舉一來可以降解舊的蛋白質，短暫地給予細胞營養去維持生命；二來可以降解一些控制新陳代謝的化學物質，例如p62，令新陳代謝可以得以繼續有效地進行；三來可以降解舊的線粒體，以防它們受到損壞後，釋出一些可以殺死細胞的有害物質。至於品質監控方面，細胞自噬會在細胞受到氧化損害後，或在細胞積聚了太多摺疊錯誤的蛋白質後開始變得活潑，幫助降解對細胞有害的積聚物。
病毒性肝炎
肝炎病毒一直都是一個很難纏的肝臟殺手，它可以潛伏在病人身體幾十年，慢慢引起肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌。這個對手之所以難纏，原來與細胞自噬都有相當密切的關係。科學家發現乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的細胞都有活潑的細胞自噬現象。但奇怪的是，儘管這些肝細胞的自噬體增多，蛋白質及細胞器的分解卻沒有加快。科學家相信肝炎病毒只是刺激自噬體的形成，卻抑制了它們的降解。這樣病毒就可以侵入我們身體的細胞自噬系統，在自噬體的表面上複製。
就以乙型肝炎病毒為例，它可以製造X蛋白。X蛋白可以刺激Beclin-1的製造，而Beclin-1是IP3K的重要成分，是細胞自噬的關鍵之一。另一種乙型肝炎病毒製造的蛋白SHB（small surface protein）則可以引起內質網壓力，從而刺激細胞自噬。而丙型肝炎病毒也是用類似的方法，引起內質網壓力，然後透過激發未折疊蛋白反應來刺激細胞自噬。細胞自噬製造的自噬體可以吸引病毒複製所需要的蛋白質，例如Atg5、Atg12、Beclin-1等蛋白質都可以幫助丙型肝炎病毒把RNA運送到細胞內的蛋白質工場，為病毒製造複製所需要的蛋白質。
了解到肝炎病毒會騎劫肝臟的細胞自噬機制去幫助自己複製，科學家就可以研究使用抑制細胞自噬的藥物去對抗病毒。
酒精性肝病
酒精為什麼傷肝？
因為酒精的代謝過程會製造出NADH，它是一種氧化劑，可以為肝臟細胞帶來氧化損傷。之前提及過，肝臟細胞如果受到氧化損傷，細胞自噬機制可以把線粒體──細胞內最重要的氧化系統降解。如果線粒體（mitochondria）損壞得太嚴重，它可以釋放出引起細胞凋亡（apoptosis）的物質，命令細胞自殺。而細胞自噬則可以換取時間，盡量延遲細胞的死亡。
但原來除了改擊肝臟細胞，酒精也會削弱細胞的防衛功能──細胞自噬。酒精這樣內外夾攻，令肝臟細胞無法招架。原理是透過抑制AMPK，一種感應細胞內能量代謝的一個關鍵的調控者。活化的AMPK會抑制mTOR，一個控制Atg開關的信號，也就是一個控制細胞自噬開關的信號。
既然酒精會抑制細胞自噬，我們只需反其道而行，把細胞自噬活化，讓細胞可以在受到氧化損傷時降解線粒體，這就可以大大增加細胞對酒精的防禦能力，防止酒精性肝病。
肝癌
至於在肝癌中，細胞自噬似乎是一把雙刃劍。一方面它可以幫忙處理受破壞的細胞，令基因變異的情況減少，減低癌症形成的機會；另一方面癌細胞也可以運用細胞自噬的機制，幫助它們面對惡劣的環境。
研究也顯示細胞自噬與肝癌的關係在不同的情況下會有所不同。有研究顯示肝癌病人在接受切除手術後，如果Beclin-1等ATG（幫助細胞自噬的蛋白質）較活潑，病人的痊癒率也比較高。但另外也有研究顯示，人類肝癌組織樣本中，有超過25%都有活潑的p62及Nrf2信號，顯示細胞自噬在癌症中很活潑。而如果p62在實驗中被抑制，那癌細胞生長的速度會減慢。
所以科學家未來的方向將會是搞清楚究竟細胞自噬在甚麼時候被增強，在甚麼時候被抑制，並利用藥物去控制它。
α1- 抗胰蛋白酵素缺乏症
α1- 抗胰蛋白酵素缺乏症（α1- antitrypsin
deficiency）是一種罕見的遺傳病，患者會因變異的α1- 抗胰蛋白酵素（簡稱AZT）積聚在肝臟細胞內，而令肝臟慢慢失去功能，並出現肝硬化。
科學家研究老鼠模型時，發現細胞自噬基因被剔除的老鼠，其處理AZT的能力也大大受到影響；而基因改造過令細胞自噬能力增強的老鼠，則可以更有效地處理異常的蛋白質，減低AZT的毒性，減少肝臟發炎及細胞受損。而更令科學家興奮的是，carbamazepine這種可以增強細胞自噬的藥物，也可以減少老鼠肝臟細胞積聚AZT，減慢肝臟受損及纖維化。
雖然這些研究現在只在老鼠模型中進行，但研究已經開啟了一個新方向，這也許是科學家研究藥物的新方向。
沒有留言:
張貼留言