溫故知新：為什麼肥人的血脂及血糖較高？

前幾天，一位好朋友問我為什麼肥人的血脂及血糖較高。這個問題看似簡單，肥人的高血脂高血糖，很合理吧？但細想一層，這問題卻不容易答得出來。史丹福只大約記得肥胖人士有較低insulin sensitivity，所以血中的glucose及free fatty acid較高，於是liver吸收了free fatty acid，就會製造多些triglyceride，但詳細的原理就不太記得了。所以史丹福決定查一查書，溫故知新。

肥胖人士對胰島素（Insulin）較不敏感，是因為脂肪細胞會生產一堆賀爾蒙，叫做adipokine，其中包括TNF-alpha、IL-6、leptin、adiponectin及resistin等，它們會影響胰島素的作用。其實脂肪細胞除了是儲存脂肪的地方外，更是個很重要的內分泌組織。

我們先來重溫一下胰島素（Insulin）的作用。

胰島素用以下的方式降低血糖：
1. 增加肌肉及脂肪細胞攝取葡萄糖（透過GLUT4受體）
2. 增加肝臟的吸收葡萄糖（透過induction of glucokinase）
3. 增加肝臟的glycogenesis（透過glycogen synthase）
4. 增加身體細胞的glycolysis（透過phosphofuctose kinase）
5. 減低肝臟製造葡萄糖（glycogenolysis及gluconeogenesis）

胰島素用以下的方式影響血脂：
1. 增加肝臟fatty acid synthesis及lipogenesis（透過acetyl CoA carboxylase）
2. 增加肝臟製造膽固醇（透過HMG CoA reductase）
3. 減低脂肪細胞的lipolysis（抑制hormone-sensitive lipase）
4. 增加脂肪細胞攝取triglyceride（透過刺激lipoprotein lipase）
5. 增加肝臟攝取膽固醇（透過刺激LDL receptors）

然後我們再來看看各種adipokine的作用。

TNF-alpha主要由皮下脂肪（subcutaneous fat）製造，它可以阻擋胰島素的受體（透過phosphorylation of insulin receptor substrate (IRS)-1），令胰島素抗性（Insulin resistance）上升，增加脂肪細胞lipolysis，令肝臟製造多些free fatty acid及cholesterol，同時降低肌肉及肝臟的攝取葡萄糖。肝臟吸取free fatty acid之後會用它來製造triglyceride。

IL-6與其受體結合後，它的訊號會影響胰島素訊號，令胰島素抗性上升。IL-6主要由內臟脂肪（visceral fat）製造，所以會直接進入肝門靜脈（hepatic portal vein），然後進入肝臟，所以它能比TNF-alpha更直接影響肝臟的運作，令肝臟製造更多triglyceride，亦所以中央肥胖比一般性肥胖更危險，更易引起心血管疾病。值得一提的是，IL-6會刺激肝臟製造CRP，所以研究已經證實高CRP是心血管疾病的一個風險因素。

TNF-alpha及IL-6是兩種有害的adipokine，而leptin及adiponectin則是有益的adipokine，它們可以活化AMPK（AMP-activated protein kinase），並透過acetyl CoA carboxylase影響細胞中malonyl CoA的濃度，從而增加脂肪的beta-oxidation，加速身體消耗脂肪。活化AMPK也會減少肝臟製造葡萄糖。

但leptin最厲害的地方不在於活化AMPK，而是可以控制食慾。它可以影響下丘腦（hypothalamus），增加飽肚的感覺。當一個人食量降低，自然可以減少肥胖。Leptin在1994年被發現，是第一種被發現的adipokine，它的發現徹底改變了我們對肥胖的認識，為生物學及醫學界帶來翻天覆地的改變。發現的兩位科學家Douglas Coleman及Jeffrey Friedman已經奪得了邵逸夫獎及拉斯克獎等科學界的超級大獎，一般相信他們得諾貝爾獎只是遲早的事。

Leptin及adiponectin這兩種adipokine對身體非常有好處，可惜肥胖人士的脂肪組織分泌這兩種adipokine會比一般人少。

最後一種要介紹的adipokine是resistin。Resistin，顧名思義，就是增加胰島素抗性的物質，它的作用與leptin及adiponectin相反，可以抑制AMPK，而且可以透過抑制mRNA去減低肝臟中負責製造葡萄糖的酵素。它與IL-6一樣，主要由內臟脂肪製造，所以會直接進入肝門靜脈（hepatic portal vein）影響肝臟。有科學家發現thiazolidinediones，其中一類糖尿病藥物，可以減低resistin，令身體對胰島素更敏感。

除了上述提及的adipokine外，科學家近年發現越來越多其他adipokine，對它們的研究也越來越多。這些研究令我們對肥胖認識大大增加，也為我們提供了一道對抗肥胖的新利器──研發針對adipokine的新藥物。

最後總結一下，如果要簡單地回答「為什麼肥人的血脂及血糖較高？」這個問題，答案就是脂肪組織可以分泌一些內分泌賀爾蒙，我們統稱它們為adipokine，它們透過不同的方式影響身體對胰島素的敏感度，因此肥胖的人對胰島素的敏感度較正常人低，也因此有較高的血脂及血糖。

最後，這張圖讓大家溫習一下year 1的新陳代謝基本生化學：

參考資料：

Antuna-Puente, B., Feve, B., Fellahi, S., & Bastard, J. (2008). Adipokines: The missing link between insulin resistance and obesity. Diabetes & Metabolism,34(1), 2-11