圖坦卡蒙患有鐮刀型細胞貧血症嗎？

考古學家卡特（Howard Carter）經過19年的努力後，終於在1922年11月5日發現了古埃及法老圖坦卡蒙（Tutankhamun）的陵墓。它竟然開鑿於斷崖底下，位於另一個著名法老拉美西斯六世（Ramesses VI）的陵墓下面。陵墓中有各式各樣的奇珍異寶，如黃金內棺、黃金面具、黃金寶座等，令卡特的考古發掘隊目不暇給。需知道經歷了近三千年後，大部分古埃及法老陵墓都早已被洗劫一空，唯獨圖坦卡蒙的陵墓可以如此完整地保留下來。因此圖坦卡蒙的陵墓可以說是20世紀最重要的考古學發現，它把整個世界都迷住了。

圖坦卡蒙的木乃伊面具

談起圖坦卡蒙，當然就不得不提所謂的「詛咒」。據說圖坦卡蒙的墓室口刻著「誰擾亂了法老的安眠，死神將張開翅膀降臨他的頭上」的詛咒。巧合的是幾個最早進入墳墓的人皆因各種原因早死。資助卡特的考察，並與他一起進入陵墓的卡納凡勳爵（George Herbert, 5th Earl of Carnarvon）在幾個月後就因感染而死亡。卡納凡勳爵的朋友，到訪過墓室的伍德（George Jay Gould）在埃及開始發燒，回到法國後因肺炎死亡。1928年，卡特的助手，幫助打通圖坦卡門陵墓的考古學家梅斯（Arthur Cruttenden Mace）也因肺炎而不幸死亡。這被當時的媒體大肆渲染成「法老的詛咒」，使得圖坦卡蒙的名字在西方更為家喻戶曉。

但值得留意的是，其實絕大部分與該次探索相關的人員都是死於自然的醫學原因，例如陵墓的主要發現者卡特就是在64歲時死於何杰金氏淋巴癌（Hodgkin lymphoma）。傳媒把很多直接或間接與發現圖坦卡蒙扯上關係的人描述為死於非命，其實是很牽強的。

圖坦卡蒙的死因

撇開了所謂的「詛咒」，圖坦卡蒙的生平本身也是充滿傳奇性的。他在9歲時登上王位，但卻英年早逝，死時年僅18歲。他的功積不多，最著名的政治影響在於取消了父親阿肯那頓（Akhenaten）的宗教改革，恢復寺廟，並把首都遷回底比斯。在政治上，圖坦卡蒙並不亮眼，他的名氣主要來自他保存完好的陵墓，而且持續有相關的文物展出。但他的英年早逝卻吸引了很多人的注意。他的死因都現在仍然未明，並成了歷史學者、考古學者及醫學學者積極研究的課題。

考古學者發現描繪他的生活的壁畫裏有很多都有他拄著拐杖的畫面，而出土的遺物中有大量的拐杖，因此推斷出圖坦卡蒙應該自少就有足部的問題，並需要使用拐杖行走。不過足部問題卻不足以致死。考古學者又提出了其他的猜測去解釋其死因，包括被暗殺、被人毒死、得痲瘋病死掉或是被蛇咬死等。

要研究圖坦卡蒙之死，除了需要利用傅統考古學上的證據外，亦需要用到最新的科學技術。一隊由開羅大學醫學院及埃及國家研究中心學者組成的科學團隊在2007年9 月至2009年10月間試圖以人類學、放射學及遺傳學等的方法多方面地檢驗圖坦卡蒙以及其家人的木乃伊，以加深我們對圖坦卡蒙的健康情況的理解。

電腦掃瞄檢查發現圖坦卡蒙左腳的第二及第三蹠骨（metatarsal bone）變型，顯示蹠骨有慢性壞死（chronic necrosis）的情況。另外，圖坦卡蒙的左膝在死前應該有出現過複合性骨折，並導致腿部受感染。

古埃及時期的衛生環境及醫療技術遠不如今天，傳染病是一個非常常見的致死原因。因此團隊又以遺傳學的技術檢驗了幾款常見的傳染病，包括鼠疫、結核病、痲瘋及利什曼病（Leishmaniasis），結果全為陰性。不過，團隊卻在圖坦卡蒙及另外幾個王室木乃伊的樣本中檢驗出惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）的基因。惡性瘧原蟲是一種會引起嚴重瘧疾的寄生蟲。檢查結果證實圖坦卡蒙在生前曾經染上瘧疾。

圖坦卡蒙患有鐮刀型細胞貧血症嗎？

團隊的發現大大增進了我們對圖坦卡蒙健康狀況的認識，令人鼓舞。但要如何分析這些數據呢？專家們似乎都有不同的想法，以致有很多的問題至今都未有共識。

例如圖坦卡蒙左腳蹠骨壞死的原因是甚麼呢？

一篇刊登在歐洲病理學期刊《維爾肖歸檔》（Virchows Archiv）的回顧文章整理了現存的所有理論，發現至少有7個理論去解釋他的蹠骨壞死，包括科勒氏症（Köhler disease）、鐮刀型細胞貧血症（sickle cell anaemia）、高雪氏症（Gaucher's disesase）、酒精或急性胰臟炎相關的骨壞死、骨髓炎（osteomyelitis）、系統性紅斑性狼瘡症（systemic lupus erythematosus）及異壓性創傷（dysbaric trauma）。

作為一名血液學工作者，史丹福自然對鐮刀型細胞貧血症的理論最感興趣。

史丹福翻查文獻，在搜索到的文獻記錄中，發現最早提到鐮刀型細胞貧血症猜想的應該是德國漢堡伯納德諾赫特熱帶醫學研究所（Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine）的兩名醫生提曼（Christian Timmann）及邁耶（Christian G. Meyer）。他們以「給編輯的信」的形式在《美國醫學會雜誌》（JAMA: The Journal of the American Medical Association）回應開羅大學醫學院及埃及國家研究的研究時提出電腦掃瞄檢查的結果與鐮刀型細胞貧血症引起的骨病變相似。他們進一步解釋，鐮刀型細胞貧血症的突變基因在埃及很常見，達9-22%。另外遺傳學的檢測結果顯示圖坦卡蒙的不少近親都曾被惡性瘧原蟲感染，卻可以活至50歲以上，這在古埃及的時代來說算是相當長壽，也許他們的身體有機制對抗瘧疾，令瘧疾對他們的影響較輕，而鐮刀型細胞貧血症的變異基因正正可以減低患上重症瘧疾的機會。最後，圖坦卡蒙的父母是近親，所以他患上體染色體隱性（autosomal recessive）遺傳病（鐮刀型細胞貧血症也是一種染色體隱性遺傳病）的機會亦較高。綜合幾個原因，作者們認為應該把鐮刀型細胞貧血症納入鑑別診斷（differential diagnosis，即有可能的診斷）中，並建議埃及的研究團隊為圖坦卡蒙檢查β球蛋白（β globin）基因，探測一下有沒有引起鐮刀型細胞貧血症的突變。

你可能會覺得疑惑，鐮刀型細胞貧血症不是一種貧血症嗎？為何會影響到骨骼呢？又為何可以低患上重症瘧疾的機會呢？

其實鐮刀型細胞貧血症的變異基因其實是由血紅蛋白中β球蛋白基因的突變引起的，這突變令到血紅蛋白中的其中一個胺基酸改變了，變成HbS血紅蛋白。瘧原蟲的生命周期需要進入紅血球，並在裡面成長。這個血紅蛋白的變異卻影響了瘧原蟲進入紅血球，令患者有較少機會患上嚴重的瘧疾。

鐮刀型細胞貧血症的基因屬於體染色體隱性基因，意思是如果患者只有一條突變基因，他將是一個基因攜帶者，但卻不會有鐮刀型細胞貧血症的症狀，更有較低機會被瘧原蟲感染，令他更有生存優勢。基於達爾文「物競天擇，適者生存」的原理，變異基因就在非洲人中變得流行起來。不幸的是，如果患者同時擁有一對變異基因，就會得到惡名昭彰的鐮刀型細胞貧血症。

在缺乏氧氣的情況下，HbS血紅蛋白會連結聚合在一起，形成鐮刀型的紅血球。這些病變的血紅蛋白令紅血球很易受到破壞，病人會出現溶血性貧血。不過原來鐮刀型細胞貧血症最可怕之處並不在於貧血。鐮刀型紅血球更會阻塞血管，令身體不同的組織缺氧而受損，影響之大遍佈全身。患者的脾臟會因缺血而失去功能，令他們容易受到嚴重感染。患者又不時會有週期性的骨骼及胸部疼痛。其他常見的併發症包括中風、視網膜病變、關節缺血性壞死（avascular necrosis）、腎病變、陰莖異常勃起（priapism）等。提曼及邁耶就認為圖坦卡蒙左腳蹠骨的病變與鐮刀型細胞貧血症所引起的骨病變脗合。

鐮刀型細胞貧血症患者的周邊血液抺片

不過來自法國勒奈·笛卡爾—巴黎第五大學（Université Paris V - René Descartes）的佩思（J.F. Pays）卻在《外來病理學會公報》（Bulletin de la société de pathologie exotique）發表了文章反駁德國專家的理論。他提出的論點有幾個。首先，以古埃及的醫療衛生情況，鐮刀型細胞貧血症的患者壽命應該大概只有5歲，之後患者需要面臨貧血、感染或其他併發症，像圖坦卡蒙一樣存活至19歲屬於非常罕見。另外，除了左腳的第二及第三蹠骨外，科學團隊並沒有在其他骨骼中發現鐮刀型細胞貧血症相關的骨病變，例如股骨頸（femur neck）的缺血性壞死等。而且圖坦卡蒙亦沒有骨髓增生的跡象，這同樣是在鐮刀型細胞貧血症患者中常會出現的現象。佩思認為綜合所有資料後，圖坦卡蒙的蹠骨病變更像是由科勒氏症引起的。

史丹福並非骨科的專家，對科勒氏症的認識並不深，所以就不多加介紹了。

史丹福反而想花很短的篇幅談談《維爾肖歸檔》的回顧文章中提到的另一個疾病高雪氏症。

高雪氏症嚴格來說並不是一種血液學疾病，而是一種遺傳性的代謝疾病。不過由於患者常有肝脾腫大與血細胞減少的病徵，症狀與血液癌症相似，所以作診斷時常會牽涉到血液學醫生。疾病的成因是葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase）的基因突變，令患者身體無法正常合成這種酶，影響葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside）的新陳代謝。葡萄糖腦苷脂會積聚在細胞中並毒害細胞。除了剛才提及的血液學病徵外，患者亦可有神經病變及骨骼變形等症狀。患者的骨髓中常有巨噬細胞（macrophage）的增生，而且它們的細胞質會有特別的形態轉變，看起來像是皺紙般。

高雪氏症患者的骨髓抽吸抺片，大家可以見到一些細胞質像是皺紙般的巨噬細胞

除了蹠骨壞死外，又有科學家提出圖坦卡蒙可能患有各式各樣的遺傳性疾病，如安特利-比克斯勒綜合症（Antley–Bixler syndrome）、馬凡氏綜合症（Marfan syndrome）、克氏綜合症（Marfan syndrome）等。但因為這些都非血液學的疾病，我們就不作詳談了。

蹠骨壞死及遺傳性疾病都應該不是圖坦卡蒙死亡的直接原因，學者們普遍都相信骨折或瘧疾是較為重要的致死原因。

參與研究的考古學家兼埃及古物最高委員會秘書長哈瓦斯（Zahi Hawass）就寫到：「他可能一直對抗著先天缺陷，直到瘧疾病發或是在事故中嚴重折斷一條腿而導致增加了一個疾病壓力，讓他的身體可能無法再承受負荷了。」

圖坦卡蒙的死因暫時已然有很多未解之謎。不過看著專家們在各科學期刊上唇槍舌劍，高手過招，實在令我大開眼界。對很多人來就，科學就是「絕對」、「明確」的代名詞，但其實在真正的科學分析中，不同的科學家在面對同樣的科學證據時都可以有不同的分析方法，因而得出不同的結論。不過真理越辯越明，史丹福相信隨著更多的科學研究與討論，我們對圖坦卡蒙的健康及死因一定會有更深入的認識。

 

資料來源：

Hussein K, Matin E, Nerlich AG. Paleopathology of the juvenile Pharaoh Tutankhamun-90th anniversary of discovery. Virchows Archiv. 2013;463(3):475-479.

Hawass Z, Gad YZ, Ismail S, Khairat R, Fathalla D, Hasan N, et al. Ancestry and pathology in King Tutankhamun's family. JAMA. 2010;303(7):638-447.

Timmann C, Meyer CG. King Tutankhamun's family and demise. JAMA. 2010;303(24):2473; author reply 2473-2475.

Pays JF. Toutankhamon et sicklanémie [Tutankhamun and sickle-cell anaemia]. Bulletin de la société de pathologie exotique. 2010;103(5):346-347.

以mirror來命名的血液現象

如果你自問是一位「鏡粉」，那麼你應該愛屋及烏，熱愛一切與鏡有關的事物。如果你是鏡熱潮的受害者，甚至是所謂的「前夫」，那麼你也應該好好認識一下令你受苦的根源以及相關的事物。因此史丹福今次將為大家介紹一種以mirror來命名的血液現象。

大家請看看以下的周邊血液抹片，裡面有幾顆母細胞（blasts）。有趣的是，母細胞的細胞質（ cytoplasm）都有一個凸了出來的部分，有點像條尾巴。

血液學家們的想像力更為豐富，他們聯想到這種細胞很像手握的鏡子，於是生動地把它們稱為「手鏡細胞」（hand mirror cell）。

值得留意的是，「手鏡細胞」只是一個形態學（morphology）上的形容詞，也就是說這只是細胞外觀的形容。事實上，有好幾款不同的血液癌細胞都可以出現「手鏡細胞」的形態。其中以急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukaemia，簡稱ALL）最為人所知。此外，T細胞淋巴癌（T-cell lymphoma）及母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm）的癌細胞也可出現「手鏡細胞」的形態。

雖然「手鏡細胞」形態多在淋巴性癌症中出現，不過偶爾亦可以在急性骨髓性白血病（acute myeloid leukaemia，簡稱AML）中見到。而這些個案大多都有第13號染色體的異常。

至於「手鏡細胞」的形成機制則尚未完全清楚，但相信與細胞內的免疫複合物（immune complex）相關。

總的來說，「手鏡細胞」是個有趣的形態學現象，但由於它在多款血液癌症中都可以出現，因此對診斷的幫助不大。

資料來源：

Zaharopoulos P, Wong JY, Wen JW. Extramedullary hand mirror cells in pathologic conditions of lymphoid tissue. Acta Cytol. 1990;34(6):868-74.

Sandes AF, Rizzatti EG. Magic mirror in my hand, which is the lineage in the end? A case of acute leukemia with hand-mirror cells. Blood. 2014;124(3):317.

如何成為一位血液學專科醫生？（考試篇）

要成為一位血液學專科醫生，必須要過五關斬六將，不斷受訓及不斷考試。今次史丹福將為大家介紹一下血液學的專業試，有興趣投身血液學的朋友可以以此為參考。

首先，如果要在香港成為專科醫生，必須要接受由香港醫學專科學院訂出的六年培訓及考核規格。香港醫學專科學院轄下再細分15個專科學院，每個專科學院培訓及考核都不一樣。

血液學屬於病理學中的專科，由香港病理學專科學院負責。值得留意的是，內科亦有血液及血液腫瘤科的專科，但這與病理學中血液學專科並不一樣。受訓醫生完成訓練，並通過會員考試及院士考核這兩個考試後，就可以獲得香港病理學專科學院及香港醫學專科學院的院士資格，正式成為血液學的專科醫生。

不過為確保符合國際水平，香港的血液學大多會另外再報考其他國家的病理學專科學院的院士資格，例如英國皇家病理學院（The Royal College of Pathologists）或澳洲皇家病理學院（Royal College of Pathologists of Australasia）。

以澳洲皇家病理學院為例，受訓的醫生必須要通知一個基礎病理科學（Basic Pathology Science）考試及血液學第一部分與第二部分考試。

顧名思義，基礎病理科學考試就是考基礎的病理科學，內容大多都是大學學過的基礎知識，包括發炎反應、細胞受損、腫瘤生成、動脈粥狀硬化、免疫學、微生物學等。基本上就是病理學經典教科書Robbins的頭11章。考試共有100題多項選擇題。這只是個入門考試，大部分考生都可以順利通過的。

血液學第一部分考試則困難及深入得多，大多數醫生都會在受訓的第四年報考。考試共有四份試卷，包括筆試、形態學考試（即顯微鏡分析）、「乾」實踐考核（dry practical，即資料分析）與口試。

筆試有15題短文形式題目，作答時間為3小時15分鐘。題目會牽涉到非常罕見及非常刁鑽的內容，而且3小時15分鐘內寫15篇短文，時間非常緊迫，絕對是腦力及手力的雙重挑戰。以下是2020年的考試題目，供大家參考。

形態學考試即顯微鏡分析考試。這部分的內容比較貼近一位血液學醫生的日常工作。考試有15題題目（作答時間為3小時15分鐘），包括周邊血液抺片（peripheral blood smear）、骨髓抽吸抺片（bone marrow aspirate）及骨髓環鑽活檢（bone marrow trephine biopsy）片。考生需要用顯微鏡分析之後寫出報告，並作出診斷。抹片中的變化可以很細微，有時甚至同時有幾款疾病，考生必須要非常細心，抽絲剝繭。同樣地，考核的內容可以牽涉到非常罕見的病例，例如史丹福當年考試就遇到了一個疑似先天性紅血球生成性貧血（congenital dyserythropoietic anemia）的罕見個案。

「乾」實踐考核，即資料分析考試。考試有8題題目（作答時間為3小時15分鐘），內容包括血紅蛋白分析（haemoglobin analysis）、凝血（coagulation）、輸血醫學、血清學（serology）、流式細胞術（flow cytometry）、細胞遺傳學（cytogenetics）、分子遺傳學（molecular genetics）及品質保證（quality assurance）等，基本上就是血液化驗室所牽涉的範疇。相信有不少讀者朋友都玩過史丹福的「血液學達人挑戰」遊戲，而這考試所需的知識就與「血液學達人挑戰」尾二一個等級相近，因此是絕對不簡單的。以下是模擬考試的其中一些題目，可供大家參考。

口試共有8題題目。史丹福覺得在四部分考試中，口試是較為簡單的，問題大約是一般血液學（general haematology）、血液腫瘤、凝血及輸血各佔兩題。例如史丹福當年就被問過「螢光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，FISH）的探示器（probe）分哪幾種？FISH比起傳統的細胞遺傳學分析有甚麼好處與缺點？」、「脾靜脈血栓（splenic vein thrombosis）有甚麼成因？有甚麼檢查可以幫助找出成因？」、「一位服用過抗凝血藥rivaroxaban的病人因骨折入院，骨科醫生希望可以即時為他做手術，應該如何處理？」等。

在通過第一部分考試後，考生需要寫一篇論文。當論文及格之後，就可以報考血液學第二部分考試，大多數醫生都會在受訓的第五年報考。

第二部分考試只有一個口試，共有6題題目，題目會集中問一些較高層次的化驗室管理題目，考核考生有沒有足夠知識去成為化驗室的管理人員。史丹福當年就被問起「如何建立一個化驗室資訊系統（laboratory information system）？」、「如何為化驗室引入新的ADAMTS13檢測？」、「如何儲存化驗室內的易燃物品？如何處理生物樣本洩漏？」、「一位研究人員希望利用醫院化驗室的樣本作研究，應如何處理？」等。

經過以上的考試，受訓的醫生終於完成澳洲皇家病理學院的考核，可以成為該學院的院士。

但比起香港的考試，澳洲考試的實屬小巫見大巫。一般來說，香港病理學專科學院的考試遠比澳洲皇家病理學院的考試困難及刁鑽，而且時間更為緊張。我自己的經驗是考試時候連思考的時間都沒有，一見到題目就要立即反射性以摩打手作答... 有機會再與大家分享。

哈利波特中的醫學──石化

經過漫長的等待，戲院終於在近日重開，電影迷可以再次到戲院感受觀影視的盛宴。在新上畫的電影中，最受矚目的大概是《怪獸與鄧不利多的秘密》。這電影是《哈利波特》系列的前傳。

《哈利波特》雖然是個魔幻系列，但當中有很多神秘的魔法現象都與麻瓜（即不懂法的人）的醫學現象有相似之處。例如如果人類或動物通過反射、折射等方式間接看到蛇妖的眼睛時，就會被「石化」（petrification）。

「石化」（petrification）是種可怕黑魔法，受害者會無法動彈且無法對外界做出反應，就像變成石頭一樣。在《哈利波特之消失的密室》中，就因蛇妖襲擊霍格華茲校園而有大量受害者被石化，就連哈利波特的好朋友妙麗也是受害者之一。

《哈利波特之消失的密室》劇照，圖為被石化的妙麗

在麻瓜的醫學中，也有種名為骨質石化症（osteopetrosis）的疾病。大家可能留意到petrification與osteopetrosis兩個英名字都由”petra”部分組成，這個詞在拉丁文中就是石頭的意思。

骨質石化症是種罕見的遺傳性疾病，成因是基因突變（例如TCIRG1、CLCN7或CA2基因突變）令蝕骨細胞（osteoclasts，又稱破骨細胞）功能受損。蝕骨細胞是負責吸收舊的骨組織。當它們失去功能的話，舊的骨組織不能被吸收，新的骨組織卻不斷生成。骨骼的密度和厚度會不斷增加，最終骨骼的重量可達至正常人的兩至三倍，就像變成了石頭一樣，骨質石化症的名稱就是這樣來的。

患者的骨骼很硬，但由於骨結構非常雜亂無章，令骨骼變脆，容易骨折。除了容易骨折外，骨質石化症還會引起其他問題。首先，由於病人的骨髓組織被骨骼組織取代，令造血功能受損，病人會出現血細胞低下的症狀。另外，顱骨的過份生長會壓迫到穿過顱骨的腦神經（cranial nerves），令腦神經受損，病人會因而出現神經的症狀，甚至可以導致失明及失聰。

因為骨質石化症會影響到血液細胞，所以這疾病又不經意地踏入了血液學的領域。血液病理學家檢查骨髓環鑽活檢（trephine biopsy）時除了可以偵測到骨髓造血細胞的問題外，更可以檢查到骨骼的結構，從而診斷到骨質石化症。

下面的骨髓環鑽活檢（trephine biopsy）染片來自一位骨質石化症的病人。大家可以見到骨小樑（bony trabeculae）增厚，蝕骨細胞增加，小樑間隙中的造血細胞減少，並有骨髓纖維化的現象。這些都是骨質石化症的病理學特徵。

居禮夫人的真正死因

居禮夫人

居禮夫人是史上最著名的女性科學家，同時也是女性科學家的典範。

居禮夫人原名瑪麗亞（Marya Sklodowska）。她在1867年生於波蘭，她天資聰穎，對科學特別感興趣。當時她的祖國被俄羅斯所吞佔，人民生活很苦，也沒什麼自由。在俄國的統治下，波蘭人受到壓迫，一位波蘭藉的女士根本沒有可能接受到高等教育。不過瑪麗亞卻沒有放棄，她一邊自學科學，一邊儲錢，最終獲得了到法國巴黎大學進修的機會。

在法國，她把自己波蘭語的名字瑪麗亞改為法文的瑪麗。在這裡，她不單獲得了接受高等教育的機會，更遇到了她未來的丈夫及事業伙伴──皮埃爾‧居禮（Pierre Curie）。 二人結為夫婦並合作研究，他們首先從礦石中發現了一種新的放射性元素，居禮夫人為了紀念她熱愛的祖國波蘭，把新元素命名為釙（polonium）。1898年，他們又發現了另一個放射性更強的元素──鐳（radium）。因為鐳的發現，居禮夫婦獲得了1903 年的諾貝爾物理獎。

不幸的是，居禮先生在1906 年不幸死於交通意外。居禮夫人喪夫之後依然投入科學研究。當時，有「熱力學之父」之稱的物理學大師凱爾文爵士（Lord William Thomson Kelvin）質疑鐳不是一種元素，只是一種化合物。為了回應過質疑，居禮夫人立志把鐳元素純化出來，最後她成功了。因為這貢獻，她又獲得了1911年的諾貝爾化學獎。到現時為止，她仍然是史上唯一一位同時獲得諾貝爾物理學及化學獎的科學家，可以說是前無古人，暫時亦都後無來者。

 

疾病纏身的居禮夫人

居禮夫人一生與放射性物質為伍，當年的她並不知道放射性物質有多危險，所以她是在沒有任何防護設施的情況下研究放射性物質。居禮夫人更愛把含有鐳的管子裝在口袋，時不時欣賞它發出的藍色微光。居禮夫人的筆記至今仍然具有放射性，因此它們必須被保存在法國國立圖書館內的鉛箱裡，學者研究筆記時亦需使用防輻射裝備，大家可以從此想像到居禮夫人接觸到的輻射劑量有多驚人。更糟糕的是，居禮夫人除了接觸過大量放射性物質外，她還在第一次世界大戰中自願到戰場上使用流動X光車幫助診斷傷兵，所以她也接觸過很高劑量的X射線。

居禮夫人因長期在沒有任何防護設施的情況下研究放射性物質，健康受到嚴重損害。她首先出現的症狀是視力的退化，原來她患上了白內障。由於視力嚴重受損，她的演講稿字體必須放大到2.5英寸她才看得清楚。

從 1932 年起，居禮夫人感到極度疲倦，並出現持續的貧血，健康情況每況愈下。1934 年，居禮夫人出現了急速惡化的發燒症狀，最終在 7 月 4 日於法國薩伏伊省靠近阿爾卑斯山的一間安養院去世。醫生宣布她的正式死因是「再生障礙性惡性貧血」（”aplastic pernicious anaemia”）。

值得留意的是，今天的血液學中是沒有「再生障礙性惡性貧血」這個疾病的。現今在名稱上最接近的疾病是再生障礙性貧血（aplastic anaemia），這個疾病的成因是骨髓中的造血細胞減少，令骨髓無法生產足夠的血細胞。放射性物質產生的電離輻射可以殺死骨髓中的造血細胞，所以接觸電離輻射與患上再生障礙性貧血是相關的。從這方面來看，居禮夫人患上再生障礙性貧血的推論是相當合理的。再生障礙性貧血可以令血液中的嚐中性白血球（neutrophil）減少，令居禮夫人更容易受到細菌感染，因而發燒。

不過值得留意的是，當年的血液學發展遠不如今天，當年醫生所作的診斷亦不一定正確。再加上當年所用的醫學字眼也與今天所用的不完全相同，所以如果我們純粹以字面意思解讀，有可能誤判了居禮夫人的真正死因。

一篇在2012年發表在《白血病研究》（Leukaemia Research）的文章提出的，「再生障礙性惡性貧血」這字眼亦被當時的病理學醫生用來描述過一位受雇於美國鐳企業，替手錶的錶面塗上可以發亮的鐳顏料的工廠女工的情況。文章的作者指出「惡性」這詞語顯示居禮夫人及工廠女工都不只出現一般的血細胞減少，她們的血細胞也可能有「異變」（dysplasia）的情況。所謂的異變，是指細胞出現了異常的形態轉變，令其在顯微鏡下的外觀變得相當奇怪。

下圖就顯示了異變的嚐中性白血球。正常的嚐中性白血球細胞質有粉橙色的顆粒，而這位異變的嚐中性白血球細胞質卻是暗淡無色。

異變的嚐中性白血球

 

正常的嚐中性白血球

異變的血細胞是骨髓異變綜合症（myelodysplastic syndrome，簡稱MDS）的特徵。骨髓異變綜合症可以被當成急性骨髓性白血病（acute myeloid leukaemia，簡稱AML）的前期。假以時日，理論上所有的骨髓異變綜合症個案都會轉化成急性骨髓性白血病。

「異變」這個概念在1973年才被提出，骨髓異變綜合症這疾病也是在之後才有更準確的描述。當年為居禮夫人患病時，醫學界根本不知道這疾病的存在，醫生也自然無法診斷這病。

因此，對於居禮夫人的真正死因，大家都眾說紛云。有文獻記載居禮夫人是死於再生障礙性惡性貧血，亦有文獻指出居禮夫人是死於骨髓異變綜合症或相關的急性骨髓性白血病。

其實在病理學上，再生障礙性惡性貧血、骨髓異變綜合症及急性骨髓性白血病三者有時候是不容易純粹靠形態分辨的，因為骨髓異變綜合症或急性骨髓性白血病患者的骨髓有時都會出現細胞過少（hypocellular）的情況，令它在形態上與再生障礙性惡性貧血相似。

不過不管居禮夫人最終是死於再生障礙性惡性貧血、骨髓異變綜合症或是急性骨髓性白血病，文獻基本上都一致認為她的死是與輻射有關。

究竟輻射如何危害居禮夫人的健康？它與血液疾病又有甚麼關係呢？

 

電離輻射與血液癌症

在討論輻射所引起的血液疾病之前，史丹福想先澄清一些定義。在物理學上，輻射是指能量以波或是次原子粒子移動的型態，在真空或介質中傳送。輻射可分為電離輻射（ionizing radiation）和非電離輻射（non-ionizing radiation）。其中電離輻射是能量高的波或粒子，它可以令原子失去電子，成為離子（ion）。電離輻射的例子包括α粒子、β粒子、γ射線、X射線等。而非電離輻射則是指能量較低，並且不足以令原子失去電子而成為離子的波或粒子，例子包括無線電波、微波、紅外線及可見光等。

在非物理學的討論中，人們未必一定會嚴格地分別它們輻射可分為電離輻射和非電離輻射。由於只有電離輻射會嚴重地影響健康，所以在醫學的討論上，很多人都把「輻射」等同於「電離輻射」。這其實並不完全準確，物理學家見到的話大概會被氣得怒髮衝冠。史丹福會在之後的討論中盡量保持用詞準確，清楚地分開致電離輻射與非致電離輻射。

電離輻射危險的地方在於它可以傷害細胞。它所做成的傷害可被分為直接傷害與間接傷害。直接傷害是指電離輻射令到細胞中DNA的鍵結斷裂，間接傷害則是指電離輻射製造出自由基（free radical）。不論是直接或間接傷害都會破壞DNA，這可以令細胞死亡，也可以促進細胞的基因突變，增加它成為癌細胞的機會。一般來說，常進行細胞分裂的細胞較易受到電離輻射的影響，而造血細胞正是一種常進行細胞分裂的細胞。

其實早在1902年已出現了首個因電離輻射而誘發皮膚癌的案例報告。1911年，甚至出現了放射工作者患上白血病的報告。不過由於這些個案並不多，科學家很難系統性地研究電離輻射與血液癌症的關係。

第二次世界大戰時，美國在日本的廣島、長崎投下原子彈。有很多受害者都當場死亡，幸存的生還者亦暴露了在高劑量的電離輻射中。這為科學家提供了更多的數據去研究電離輻射與血液癌症間的關係。事實上，我們對電離輻射的了解有很大部分都是來自日本原爆的數據。

1940年代末，日本的醫生行醫時最先發現原爆生還者似乎有高機會患上白血病，於是科學家開始收集數據，他們發現爆炸後兩年，白血病的發病率逐年增高，在6至8年時達到高峰。一個名為「壽命研究」（Life Span Study）的大型研究的數據顯示，直到2000年為止，49,204位原爆生還者中有204位患上白血病，據統計當中有46%的個案與原爆的電離輻射有關。「壽命研究」顯示原爆生還者有較高機會患上急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病（chronic myeloid leukaemia，簡稱CML）及急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukaemia，簡稱ALL）這幾種白血病。相較起沒有受原爆影響的日本人，接觸過劑量高於0.005戈雷（Gray，電離輻射能量吸收劑量的標準單位）以上電離輻射的原爆生還者有1.5倍的機會患上白血病。

除了原爆生還者外，另外一個探索電離輻射與血液癌症關係的途徑就是研究接受了放射治療的病人。一份在2011年刊登在BMC癌症（BMC Cancer）的報告比較了只接受手術而沒有接受放射治療與同時接受了手術及放射治療的乳癌病人，發現同時接受了手術及放射治療的病人有3.32倍的機會患上骨髓異變綜合症或急性骨髓性白血病。

這些研究都很明確地顯示電離輻射會增加接觸者患上血液癌症的機會。

居禮夫人全心全意研究放射性物質，為科學帶來重要貢獻，但最終卻死於自己熱愛的輻射，令人惋惜。假如當年的她知道電離輻射的危險性，並有充足的防護設施進行研究，她也許可以活得更長久，做更多的研究，這也會是科學界之福。

資料來源：

 Steensma DP. Historical perspectives on myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2012;36:1441-52. 

Shah DJ, Sachs RK, Wilson DJ. Radiation-induced cancer: a modern view. Br J Radiol. 2012;85(1020):e1166-e1173.

HG Kaplan, JA Malmgren, MK Atwood. Increased incidence of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following breast cancer treatment with radiation alone or combined with chemotherapy: a registry cohort analysis 1990-2005. BMC Cancer. 2011; 11, 260.

Preston DL, Kusumi S, et al. Cancer incidence in atomic-bomb survivors. Part III: Leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, 1950-1987. Radiation Research. 1994; 137:S68-97.

Preston DL, Pierce DA, et al. Effect of recent changes in atomic bomb survivor dosimetry on cancer mortality risk estimates. Radiation Research. 2004; 162:377-89.

復活節的血液學聯想

今天是復活節長假期的最後一天，史丹福與Peaches再一次祝大家復活節快樂！

提起復活節，不知道大家會想起甚麼呢？復活蛋？耶穌被釘上十字架？

血液病理學家的想像力非常豐富，在他們的心中，血液中的細胞都可以與復活節的事物扯上關係。

復活蛋

下圖中紅血球非常巨型，而且略帶橢圓形，並不如正常紅色球般圓，形狀就像復活蛋一樣。這種「巨型復活蛋紅血球」被稱為巨卵形紅細胞（macroovalocytes）。

巨母紅血球性貧血病人的周邊血液抹片，箭嘴指著巨卵形紅細胞

我們不妨拿正常的紅血球去進行比較，大家就會更加清楚。

正常的周邊血液抹片，箭嘴指著正常的紅血球

巨卵形紅細胞會在巨母紅血球性貧血（megaloblastic anaemia）中出現。這疾病閃由於維生素B12或葉酸缺乏所引起的。它們是協助DNA合成的重要物質，缺乏它們會影響血細胞的成長。DNA合成的問題令紅血球成熟過程受阻，於是細胞質比細胞核成熟，紅血球因而比正常的為大。

除了紅血球外，病人血液中的嗜中性白血球都會有變化。正常的嗜中性白血球的細胞核分成數塊葉，一般是二至五塊，不過巨母紅血球性貧血的病人則會有較多塊葉。

正常現代人營養充足，甚少會有維生素B12缺乏。因此這情況大多只會在胃病及腸病的病人中出現。由於維生素B12來自肉類。長期食素的人理論上也有較大機會出現維生素B12缺乏。

十字架

根據聖經記載，耶穌被釘上十字架，犧牲自己為人類受苦受難至死。至此，十字架成了基督教的象徵。

而一種叫焦蟲（babesia）的寄生蟲入侵紅血球後，就會呈十字架的模樣。血液病理學家用了一個更仔細的描述方法，稱這現象為「馬爾他十字」（Maltese cross），因為它很像中世紀時候創立的天主教組織馬爾他騎士團的徽章。焦蟲在紅血球中的形態與瘧疾很像，而「馬爾他十字」的形態就可以為血液病理學家提供一個證據去分辨兩種不同的寄生蟲感染。

感染焦蟲病人的周邊血液抹片，箭嘴指著「馬爾他十字」

馬爾他騎士團的旗幟

焦蟲由蜱蟲（tick）傳播，在美國於歐洲部分地方最為常見。焦蟲感染的病徵包括發燒、貧血、肌肉痛、頭痛等。

提外話，馬爾他騎士團到現時依然存在，是一個很特別的主權實體，有人甚至認為它可以算得上是國家。它的「領土」只有兩棟位於羅馬的建築，卻與一百零六個國家有邦交，在全球設有幾十處大使館。幾乎所有的南美洲國家、歐洲與非洲大多國家都承認這個「國家」。他有自己發行的護照、郵票、車牌，甚至有自己的軍隊。馬爾他騎士團現時將心力大量投注在醫療與人道服務上，對世界貢獻很多。馬爾他騎士團也在其他許多國際組織有派駐代表，包括世界衛生組織。有一些國家會因為自己的政治私利，千方百計地阻止對世界衛生有重大貢獻的政權派駐代表到世界衛生組織，犧牲了當地人民提升衛生與健康的機會。不過意大利卻深明馬爾他騎士團的貢獻，即使馬爾他騎士團的「領土」為於意大利境內，意大利也不會阻止馬爾他騎士團在國際組織派駐代表。

復活兔

最後想介紹一下兔子在血液學中的作用。兔子除了是復活節的象徵外，原來牠們也對輸血科學貢獻良多。

人類有一種罕見的血型－－Bv血型。這是一種變異的B血型，它非常罕見，在香港，約每12,000人才有一人擁有此血型。這種變異血型的紅血球上有一種兔子紅血球才有的抗原。化驗師可以用特殊的試劑去偵測Bv血型。這種試劑是經兔子血液吸附（adsorb）的抗B(anti-B）試劑。一般的B型紅血球會對試劑呈陽性反應，而Bv型血紅球則會呈陰性反應。