新藥風雲

顧問醫生跟我分享了一個個案：一位有慢性溶血的孕婦，突然出現了腹痛、肝臟腫大及肝功能衰竭，進一步的檢查發現它的肝靜脈栓塞（醫學上稱之為Budd Chiari syndrome）。醫生們立即為病人剖腹生產，最後小朋友安然無恙。但病人在處方抗凝血藥warfarin後仍然沒有好轉，栓塞大小不減反增，到最後竟然慢慢擴展至下大靜脈（inferior vena cava）！病人生命危在旦夕，要怎麼辦好？

首先，我們要知道病人得的是甚麼病。慢性溶血及血管栓塞兩個症狀同時出現，如果大家心水清的話，都應該診斷得出陣發性夜間血紅素尿症，paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，簡稱PNH。之後做的流式細胞儀分析（Flow cytometry）檢查也證實了這一個診斷。在以往，PNH的唯一根治方法就是骨髓移植。如果做不到骨髓移植，就只能「頭痛醫頭、腳痛醫腳」地幫助病人，病人溶血嚴重就幫他們輸血或者給一些類固醇減慢溶血，病人有血管栓塞就給一些抗凝血藥。然而這些方法都效用不大，有不少病人在抗凝血藥的幫助下栓塞仍然會擴展，甚至出現新栓塞。但幸好，近年有一種新藥的出現，為PNH的治療帶來革命性的改變。它就是我們今次的主角──ecalizumab。

耍了解ecalizumab有多厲害，我們就要先了解PNH的成因。PNH是由於後天基因出現突變，令到造血細胞不能正常地生產一種名為GPI的酵素。缺少了這種酵素，兩種保護紅血球的蛋白質CD55及CD59就不能依附在紅血球的細胞膜上。CD55及CD59是細胞的守護者，缺少了它們，紅血球就很容易遭受補體（Complement）（補體系統是人體正常免疫系統的一部分，但如果它不受控制，就會錯誤傷害身體中正常的組織。）攻擊而破裂，引發慢性溶血。受破壞的紅血球釋出血紅素，並在尿液排出，引致血尿。破裂的紅血球也會釋出血鐵質（Hemosiderin），血鐵質積聚在腎小管（Renal tubules）中，引至腎衰竭。另外，補體也會激發缺少CD59的血小板，增加病人血栓（Thrombus）形成的風險。最後，慢性溶血會令血紅蛋白釋放到血管內，這些血紅蛋白會消耗掉血管內的天然擴張物質 ── 一氧化氮。缺乏了一氧化氮，血管就不能正常地擴張，並引起肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

Eculizumab是一種單株抗體，可以抑制C5補體，從而抑制膜攻擊複合體（由C5b、C6、C7、C8及C9補體組成的複合體，是補體系統的最終產物，它就像一個打洞機，會在細胞的表面上打上洞，破壞細胞膜），防止溶血及其他PNH的拼發症。究竟eculizumab有多神奇？

 (圖片出自Blood Journal)

研究顯示，它可以
1. 減少輸血需求：超過一半本來需要定期輸血的PNH病人可以不再需要輸血。
2. 減少血管栓塞：數據顯示，沒有用eculizumab的PNH病人，每100個人每年有7.37個會有血管栓塞，用了eculizumab後，每100個人每年只剩下1.07個會有血管栓塞，栓塞明顯地顯著減少了很多（p<0.0001)。
3. 改善腎功能：PNH引起慢性腎功能衰竭（GFR<60ml/min/1.73m2)的病人中，有10%用過eculizumab後腎功能回升至GFR>60。
4. 減少肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

這種看似無敵的神藥，唯一的問題就是非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常的昂貴。據史丹福所知，它是全球數一數二最昂貴的處方藥物，每年藥費高達四百萬，根本非正常人可以負擔得起，而且政府也沒有資助這種新藥。由於實在太昂貴的關係，真正可以受惠的病人其實並不多，顧問醫生跟我說，在伊利沙伯醫院中用過eculizumab的病人就只有兩個，其中一位就是剛才提及的孕婦。那位孕婦用了eculizumab後，現在病情已經控制得很好。

可幸的是，政府已正在研究為病人資助新藥。初步的計劃是，如果病人的PNH granulocyte clone大於50%，並且有溶血性貧血並須長期大量輸血，或有危及生命的血栓，或者有溶血引起的性腎功能衰竭，都有機會受到資助，到時候應該會有更多病人可以受惠。

2016年我最愛的電影

10. 《海底奇兵2》

迪士尼與Pixar再度出擊，今次輪到「失魂魚」多莉尋親。電影娛樂性爆登，主角遇到的危機一浪接一浪，動作場面創意十足，用盡了水族館中的各種元素。而且新加入的角色明顯經過精心設計，每隻都有特別的天賦材能，在故事中各顯神通，又非常可愛。
到了結尾的重頭戲，簡直是瘋狂得會讓你大喊「咁都得？」但因為這是一套合家歡動畫，正正就是咁都得，越瘋狂越過癮。

9. 《丹麥女孩》

《丹麥女孩》雖然口碑看似不太好，但史丹福卻覺得很對我口味，看得非常投入。也許大家見到難得一部談變性人電影，大家會自然會期望電影擲地有聲，為小數份子發聲，向社會控訴，或者對平權有一翻新見解.....
誠然，電影在這些議題上的著墨卻實不多。但電影卻帶出了一段非常真摯動人的感情，是一個感人至深的愛情故事。即使丈夫面對重大的困難，但作為妻子的都對丈夫不離不棄，堅強勇敢地去面對，她們的堅毅與犧牲，成全了最動人的愛情故事。即使最後二人沒法走到最後，但他們曾經經歷過的經歷卻依然是可歌可泣的。而且單看Eddie redmayne及Alicia Vikander的演技，其實也已經值回票價。

8. 《詭屋驚凶實錄2》

其實這是史丹福第一套看的鬼片，但看得很爽快！
可以看得出每個驚嚇場面都是精心設計的，用了很多時間去所營造氣氛，令觀眾自己緊張，從心入面緊張出來心來，但你又捉摸不到那一次是真，那一次是假。小弟對水下鬼的一幕最難忘，因為真的非常非常驚嚇，鋪排的時候你已經感覺到這一幕「好堅」，但你有足心理準備之後，仍然被它嚇破膽。總之驚嚇位一個接一個，高潮不斷，是全無保留的驚嚇大放送，令你透不過氣。
但除了驚嚇位之外，電影又以主角兩夫婦的感情及鬼屋一家人的親情為副線，在適當的時候加一些溫馨甜蜜片段，令大家可以休息一下，也令結局更見緊張及感人。

7. 《沽注一擲》

這是一部玩味十足的金融驚悚片。電影極富娛樂性，往往令人回心微笑。如各個角色會隨時對著瑩幕跟你說話，跟你說個笑話，或自嘲一下，甚至會有些完全不關事的名人突然亂入，為你介紹深奧的金融概念。電影中的金融概念非常複雜，但導演用了非常好玩的方法去確保你們明白，而且就算你完全不懂，你依然會看得興起。
說它是驚悚片，是因為它赤裸裸地把人類的瘋狂、奸詐、愚蠢、無知呈現於你眼前。納稅人、普羅大眾辛苦多年的血汗錢就是被那些銀行家這樣搾取掉，原來金融世界的驚悚不知比幾多鬼片更令人心寒。

6. 《屍殺列車》

毫無冷場的觀感剌激，緊張得令人手心冒汗！從頭到尾地令人腎上腺上升，心跳加速，看得我雙手緊握，不敢放開。電影設定巧妙地運用了火車的各種設備，用得出神入化，所以即使整套電影都的場景都差不多集中在一列火車上，卻是驚喜連連。到最後結局竟然還加插了韓式的洋蔥催淚元素，而且又是結合得那麼好。

5. 《變種特攻：天啟滅世戰》

這套電影很有爭議性，我知道它的負評很多。無可否認，它的劇本有不完善的地方，奸角「四騎士」也有點失色，但小弟尚記得自己初次看的時候是多麼的興奮。從古埃及的第一幕開始已經是先聲奪人，讓我不禁在心裡暗嘆「嘩！好強啊！」到大奸角Apocalypse出場時，小弟又不禁暗嘆「嘩！好有霸氣啊！」在Magneto女兒被殺後，我感受到他的難過。在Quicksilver拯救學校的學生時，我與全場觀眾一起笑得人仰馬翻。《變種特攻：天啟滅世戰》可以說是一幕又一幕地為我帶來情感上的滿足，滿足得在看的時候，我完全留意不到它的缺失。所以說，無論它有甚麼不足都好，小弟覺得它的精彩都已經足以彌補了。（另外，我也不得不認我對X-men系列電影有點特殊感情，有很多美好的回憶在其中。）

4. 《鋼鋸嶺》

說它是繼《雷霆救兵》之後最精彩的戰爭片，相信也沒有多少人會反對。戰爭場面而言，比《雷霆救兵》有過之而無不及。但比起來，主角那奇怪的信念更是引人入勝。 主角是一位比頑石更頑固的人，它相信聖經的教訓，任何時候都不應該殺人，即使碰一下槍械都不可以，他上戰場也只可以救人。他那近乎不講道理的固執，初期令小弟很反感，但到了劇情陣入佳景時，他仍然堅信自己的信念，只是不斷對上帝說，"Please lord, help me get one more."，救得一個得一個，這是令人難以言喻的感動。
其實在社會中，有不少人的意見跟小弟不同。如果那些人是堅信自己所做的事是對的，那反倒令人敬佩。但有更多人，所持的意見只不過是為了利益，為了私心，為了自己，這些人最為小弟所鄙視。主角令人敬佩的地方，不是他不願開槍，只願救人，而是他從頭到尾的知行合一。

3. 《天眼狙擊》

這是我高度推薦的遺珠！
故事其實很簡單，就是英軍在肯亞首都奈洛比發現一對英方頭號通緝恐怖分子夫婦，他們正在策動一場恐怖襲擊，軍隊想派無人駕駛偵察機發射導彈，擊殺他們，但發射導彈期間遇到一個無辜的小女孩在恐怖分子的家外賣麵包，結果引起了很多程序、法律、政治，甚至道德上的問題。所以整套電影都只不過是在環繞一個射與不射的決定。
但導演竟然可以把一個如此簡單的故事拍得劇力萬鈞，令人透不過氣，功力之高，令人讚嘆。總之電影就是令你心跳加速，不斷的在心裡肉緊地大叫，鏡頭影向恐怖份子時你就會緊張地心想「快D炸啦！」、到轉向女孩時時你又會緊張地心想「快D走啦！」。那種緊張到入肉的感覺，是史丹福久遺的。

2. 《優獸大都會》

《優獸大都會》也許是史丹福看過的迪士尼動畫中最深刻描寫社會議題的一套。相信絕不部分觀眾未進場前都想不到這是一部講種族歧視的電影。它借食肉動物與食草動物的不同，赤裸裸地帶出歧視的問題，令人有不少反思。電影叫Zootopia，其實很有意思。名字取自Eutopia，也就烏托邦的意思。究竟人人平等的烏托邦，有沒有可能存在？
當然，這電影也確實是很可愛很惹笑。它的笑料之多，近年少見。而且笑料也絕不只低級的無厘頭笑料，有很多是很到位地借動物的特性來賣可愛，有的甚至是惡搞如《教父》等的電影，總之大人小朋友，全都會看得開懷大笑。小朋友與大人看完，會有迵然不同的感受，小朋友笑得開懷，大人有所反思，但兩者都會非常滿足。

1. 《美國隊長：英雄內戰》

這也許是史上最精彩的純英雄電影，沒有之一。（神作《Dark Knight Trilogy》於小弟而言是一部以英雄帶出的劇情犯罪片，又是另一回事。）

《美國隊長：英雄內戰》的主線是美國隊長與Tony Stark的關係轉變，這個轉變要做得好，其實非常困難，難得電影把他們由友轉敵的過程描寫得自然流暢，毫不屹兀，完美無瑕。觀眾縱使不忍他們二人相殘，但也不得不承認他們二人各交惡確實只是一連串不幸事件引領下的必然事實。他們二人的精彩內心剖白，”Sorry, Tony. But he was my friend.” “So was I.”，不知比多少灑狗血的感情電影更令人痛心。
除了美國隊長與Ironman外，電影的角色眾多，難得它可以有條不紊地把各角色的心路歷程都交代清楚，而且完美地帶出蜘蛛俠及黑豹兩個新角色。

英雄電影最重要的自然是動作場面。本片的動作場面設計精妙，把超級英雄的強項與弱點均設想周到，每個動作都可謂為他們度身定做。「機場大戰」簡直是英雄片中足以百世流芬的經典場面。
要讚的太多，不能盡錄。英雄片興起了近十多年，在越拍越濫的情況下，《美國隊長：英雄內戰》竟又再創出了一個新高峰。

《天煞異降》：嘩！嘩！嘩！仲勁過Interstellar！

「嘩！嘩！嘩！」小弟用上了這個標題，是因為除了「嘩」之外，我確實想不到更好的形容詞去描述這電影！看完後電影的最後一幕後，小弟簡直有衝動站起來拍手，心想「點解可以犀利成咁？！」

如果硬要比較，這部電影其實有點似Christopher Nolan的《星際啟示錄》，兩者都是以科幻為包裝的哲學片。只是，《天煞異降》比《星際啟示錄》來得更盡，娛樂動作場面更少，可謂是零，而哲學的層面，卻比《星際啟示錄》來得更有深度。

屈指一算，電影探索過的議題至少包括語言與文化的關係、語言如何影響思想、時間的線性、因果關係... 看畢兩個小時的電影，竟像先上了一堂語言學課，再上多一堂哲學課。

片中的重要謎團當然是外星人來地球的目的，但原來片中一直暗暗鋪排了另一個謎團，原來第二個謎團才是令你心靈震撼的「大佬」。這個謎團對觀眾心靈及淚線的衝擊比起《星際啟示錄》的主角及女兒Murphey的「洋蔥戲」有過之而無不及。其實細想一層，這個哲學問題也是很現實的，假如你明知道一段關段不會長久，你知道是注定失敗的，那你還要開始這段關係嗎？

本來電影又探討語言學，又探討哲學，小弟已經覺得很厲害了。最後還要來一段「洋蔥戲」，給多小弟一個情感衝擊，即刻令厲害程度再提升了十倍。看《星際啟示錄》，你一早已經知道會好勁；看《天煞異降》，是越看越覺得不得了，到最後一段，「嘩！嘩！嘩！你有冇犀利成咁呀？！」

不過，溫馨提示，本片除左一次爆炸之外，一個動作場面都沒有，動作片迷請不要自作多情。

史丹福推介度：88/ 100

2016年病理圖集

2017年，小弟暫別病理化驗室，並轉到內科血液科接受訓練。總結一下小弟上年在病理科的訓練，這裡有十張我儲下的非常漂亮的顯微鏡圖片，與大家分享。

1. 血液抹片 （Peripheral blood smear）

2. 骨髓抽吸抹片 （Bone marrow aspirate）

3. 骨髓抽吸抹片 （Bone marrow aspirate）

4. 血液抹片 （Peripheral blood smear）

5. 骨髓環鑽活檢（Bone marrow trephine biopsy）

6. 血液抹片 （Peripheral blood smear）：Patient has past history of CLL

7. 骨髓抽吸抹片 （Bone marrow aspirate）

8. 血液抹片 （Peripheral blood smear）

9. 血液抹片 （Peripheral blood smear）

10. 骨髓環鑽活檢（Bone marrow trephine biopsy）

1. 慢性骨髓性白血病 （Chronic myelogenous leukaemia）

Ø   白血細胞極高，主要是myelocytes及mature neutrophil

Ø   嗜鹼性細胞（Basophilia）增多（正常的血液中是差不多完全看不到嗜鹼性細胞的）

2. 多發性骨髓瘤 （Multiple myeloma）

Ø   漿細胞增生（Plasmacytosis）：那些有藍色細胞質（Cytoplasm），細胞核（Nucleus）側了在一邊，細胞核旁有一部分淡白色的細胞就是漿細胞（Plasma cells）。淡白色的部分我們稱之為「Golgi zone」，入面包含了豐富的Golgi apparatus。由於漿細胞負責製造抗體蛋白，所以它們需要很多Golgi apparatus去幫助製造出如此大量的蛋白質。根據WHO的標準，多發性骨髓瘤的診斷需要在骨髓中有至少10%的漿細胞，然而這張抹片中有近90%的細胞都是漿細胞！

3. 多發性骨髓瘤 （Multiple myeloma）

Ø   這張也是多發性骨髓瘤，抹片中也找到大量的漿細胞。但特別的是，這些漿細胞中間多了很多白色的一粒粒，我們稱這種特別的漿細胞為Mott cells。它們其實是極度活躍的漿細胞，活躍得它製造的抗體蛋白都積聚了在細胞中，變成白色的一點點。

4. 間日瘧原蟲感染 （Plasmodium vivax infection）

Ø   這張血液抹片比我們平常用的為綠，因為它是用了pH 7.2所製成的，在這個酸鹼值下，瘧疾原蟲才較易被找到。

Ø   最常見的兩種瘧疾原蟲是Plasmodium vivax及Plasmodium falciparum。被Plasmodium vivax感染的紅血球會變大，它的ring form中的環比falciparum的粗和大，佔了紅血球的差不多三分之一至一半。除了ring form外，Plasmodium vivax感染的血液中更會有schizonts、gametocytes等不同的型態。反之Plasmodium falciparum感染的紅血球大少不變，環較小和幼，而schizonts、gametocytes等其他型態並不常見。被Plasmodium falciparum感染的紅血球的環有時會貼近紅血球的邊緣，我們稱之為accole forms，這情況在Plasmodium vivax中並不常見。我們的這一張抹片有的是Plasmodium vivax。

5. 轉移性癌症（Metastatic carcinoma）

Ø   這張抹片完全看不到正常的骨髓造血細胞，因為骨髓已被轉移性癌症所侵占了。

6. 慢性淋巴细胞白血病的Richter轉化 （Chronic lymphocytic leukaemia with Richter’s trnasformation）

Ø   CLL中的淋巴白血球（Lymphocytes）的典型描述是：small in size, with scanty cytoplasm, round to oval nucleus and clumped chromatin。所謂的”small in size”，是指比紅血球小，所謂的”clumped chromatin”，是指染色質中有一群群較為實色的部分，我們的consultant形容它為「很像菠蘿包」。另一個分辨方法是clumped chromatin好像是用木顏色畫的，dispersed chromatin好像是粉筆畫的。而這抹片中的淋巴白血球明顯比紅血球大，而且染色質很「鬆」。原本這個病人的CLL發生了轉化，變成了瀰漫大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma），這個轉化被稱為Richter轉化。

7. M4Eo急性骨髓性白血病 （M4Eo acute myeloid leukaemia）

Ø   抹片中有大量的母细胞，它們不規則，且有一點細胞質（Cytoplasm），看起來應該是屬於myeloid的家屬。但有一部分的母细胞的細胞質（Nucleus）有一個凹位，它們是monoblast。如果granulocytic及monocytic的母细胞都高於20%，根據FAB的標準，這是AML M4，又叫acute myelomonocytic leukaemia。

Ø   但如果你們細心留意，有一些母细胞的細胞質中上有紫紅色的一點點，這是AML M4的一個亞型──M4Eo，或者叫M4 with eosinophilia的重要特徵。這種亞型大多都代表了inv(16)或t(16;16)的染色體變異。

8. 青黴菌感染 （Penicilliosis）

Ø   那些血細胞外的細小一點點，青黴菌是也。正常人的免疫系統絕對足夠消滅青黴菌有除，所以有青黴菌感染的病人一般都是免疫系統出現了嚴重問題的，倒如愛滋病患者。

9. 重型乙型地中海貧血症 （Beta thalassaemia major）

Ø   嚴重的小细胞低色素性貧血（Hypochromic microcytic anaemia）

Ø   大量的有核紅血球（Nucleated red cells）

10. 原發性骨髓纖維化（Primary myelofibrosis）

Ø   巨核細胞（Megakaryocyte）增加，且有點hypolobulated

Ø   細胞的排列好像打風一樣，顯示骨髓有纖維化（Fibrosis）

Ø   骨小樑（Trabecular bone）增厚，我們可以看到它們的表面有一層層不平行的骨膠原，非常不規則，我們稱之為osteomyelosclerosis