新藥風雲

顧問醫生跟我分享了一個個案：一位有慢性溶血的孕婦，突然出現了腹痛、肝臟腫大及肝功能衰竭，進一步的檢查發現它的肝靜脈栓塞（醫學上稱之為Budd Chiari syndrome）。醫生們立即為病人剖腹生產，最後小朋友安然無恙。但病人在處方抗凝血藥warfarin後仍然沒有好轉，栓塞大小不減反增，到最後竟然慢慢擴展至下大靜脈（inferior vena cava）！病人生命危在旦夕，要怎麼辦好？

首先，我們要知道病人得的是甚麼病。慢性溶血及血管栓塞兩個症狀同時出現，如果大家心水清的話，都應該診斷得出陣發性夜間血紅素尿症，paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，簡稱PNH。之後做的流式細胞儀分析（Flow cytometry）檢查也證實了這一個診斷。在以往，PNH的唯一根治方法就是骨髓移植。如果做不到骨髓移植，就只能「頭痛醫頭、腳痛醫腳」地幫助病人，病人溶血嚴重就幫他們輸血或者給一些類固醇減慢溶血，病人有血管栓塞就給一些抗凝血藥。然而這些方法都效用不大，有不少病人在抗凝血藥的幫助下栓塞仍然會擴展，甚至出現新栓塞。但幸好，近年有一種新藥的出現，為PNH的治療帶來革命性的改變。它就是我們今次的主角──ecalizumab。

耍了解ecalizumab有多厲害，我們就要先了解PNH的成因。PNH是由於後天基因出現突變，令到造血細胞不能正常地生產一種名為GPI的酵素。缺少了這種酵素，兩種保護紅血球的蛋白質CD55及CD59就不能依附在紅血球的細胞膜上。CD55及CD59是細胞的守護者，缺少了它們，紅血球就很容易遭受補體（Complement）（補體系統是人體正常免疫系統的一部分，但如果它不受控制，就會錯誤傷害身體中正常的組織。）攻擊而破裂，引發慢性溶血。受破壞的紅血球釋出血紅素，並在尿液排出，引致血尿。破裂的紅血球也會釋出血鐵質（Hemosiderin），血鐵質積聚在腎小管（Renal tubules）中，引至腎衰竭。另外，補體也會激發缺少CD59的血小板，增加病人血栓（Thrombus）形成的風險。最後，慢性溶血會令血紅蛋白釋放到血管內，這些血紅蛋白會消耗掉血管內的天然擴張物質 ── 一氧化氮。缺乏了一氧化氮，血管就不能正常地擴張，並引起肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

Eculizumab是一種單株抗體，可以抑制C5補體，從而抑制膜攻擊複合體（由C5b、C6、C7、C8及C9補體組成的複合體，是補體系統的最終產物，它就像一個打洞機，會在細胞的表面上打上洞，破壞細胞膜），防止溶血及其他PNH的拼發症。究竟eculizumab有多神奇？

 (圖片出自Blood Journal)

研究顯示，它可以
1. 減少輸血需求：超過一半本來需要定期輸血的PNH病人可以不再需要輸血。
2. 減少血管栓塞：數據顯示，沒有用eculizumab的PNH病人，每100個人每年有7.37個會有血管栓塞，用了eculizumab後，每100個人每年只剩下1.07個會有血管栓塞，栓塞明顯地顯著減少了很多（p<0.0001)。
3. 改善腎功能：PNH引起慢性腎功能衰竭（GFR<60ml/min/1.73m2)的病人中，有10%用過eculizumab後腎功能回升至GFR>60。
4. 減少肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

這種看似無敵的神藥，唯一的問題就是非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常的昂貴。據史丹福所知，它是全球數一數二最昂貴的處方藥物，每年藥費高達四百萬，根本非正常人可以負擔得起，而且政府也沒有資助這種新藥。由於實在太昂貴的關係，真正可以受惠的病人其實並不多，顧問醫生跟我說，在伊利沙伯醫院中用過eculizumab的病人就只有兩個，其中一位就是剛才提及的孕婦。那位孕婦用了eculizumab後，現在病情已經控制得很好。

可幸的是，政府已正在研究為病人資助新藥。初步的計劃是，如果病人的PNH granulocyte clone大於50%，並且有溶血性貧血並須長期大量輸血，或有危及生命的血栓，或者有溶血引起的性腎功能衰竭，都有機會受到資助，到時候應該會有更多病人可以受惠。