肝臟是怎樣再生的？

近來捐肝的新聞成了報紙的頭條，大家似乎開始留意到原來肝原來有很神奇的再生功能。已經有不少朋友問過小弟肝臟是怎樣再生的。小弟不如藉此機會跟大家簡單介紹一下肝臟的再生機制。

究竟肝臟的再生能力有多強？科學家曾經以老鼠做過實驗，發現即使切除了老鼠70%的肝臟，剩餘的肝臟也會在5至7天內生長至原有肝臟的大小。人類的肝臟也有類似的強大再生能力。參考下面的電腦掃瞄圖片，上面是病人原有的肝臟，白色線圈著的是打算切除的右肝；下圖是切除右肝後一星期的情況，白色線圈著的是剩下的左肝，我們可以看到左肝已經生長至接近原本的肝臟的大小。

Adapted from The liver: biology and pathobiology, by I.M. Arias, 2009. Oxford: John Wiley & Sons.

那究竟是甚麼令到肝臟有如此驚人的再生能力呢？在討論這個問題前，讓我們先簡單地談談正常細胞的複製周期，我們稱之為「細胞周期」（Cell cycle）。細胞周期大致上可以分為G1（Gap 1）期、S（Synthesis）期、G2（Gap 2）期及M（Mitosis）期。顧名思義，G1期及G2期是一個gap，是一個間隔，分開了S期及M期，但基本上沒有甚麼重要的大事在這兩個間隔期中發生。S期及M期則是細胞周期的主角，分別代表著兩件細胞大事，S期是DNA複製的時期，M期則是細胞進行有絲分裂（Mitosis）的時期，細胞一分為二，複製成兩份。整個細胞周期由一系列稱為週期素（Cyclins）及週期素激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK）的化學物所調控。但其實身體中的大部份細胞都並不處於這個複製的周期當中，而是處於一個靜止的狀態，我們稱這個時期為G0期。

Adapted from Human biology, by S. S. Mader, & M. Windelspecht, 2018, New York, NY: McGraw-Hill Education.

根據再生的能力，身體的細胞可被分為三大類。第一類是不穩定細胞（Labile cells），它們不斷地複製，以代替衰亡或破壞的細胞，如表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜細胞，骨髓造血細胞等。第二類是永久性細胞（Permanent cells），它們不能分裂增生，一旦遭受破壞就不能再生，它們包括了神經細胞及心肌細胞。最後一類是穩定細胞（Stable cells），它們在絕大部分的情況下都處於G0期，但當它們受到組織損傷的刺激時，就會從G0期進入G1期，然後開始整個細胞周期去複製自己。我們今次的主角，肝臟中的細胞就是屬於這種穩定細胞。

肝臟的細胞分幾種，分別是負責大部分肝臟功能的肝細胞（Hepatocytes）、負責免疫及進行呑噬的庫弗氏細胞（Kupffer cells）、負責儲存維他命A在肝臟受損時引起纖維化的星狀細胞（Hepatic stellate cells）及包圍著膽管的膽管上皮細胞（Biliary epithelial cells）等。

進行了部分肝臟切除手術後，剩餘的肝臟細胞首先要進行一個稱為「啟動」（Priming）的步驟，令細胞由G0期進入G1期，「從沉睡中甦醒」。啟動的主要促進者是由庫弗氏細胞所分泌的細胞激素（Cytokines）（細胞激素泛指免疫細胞分泌的激素），其中最主要的兩種是TNF-α及IL-6。

在進行了部分肝臟切除手術後，庫弗氏細胞會受到腸藏細菌的細胞壁成份脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）及免疫蛋白補體C5a所刺激，啟動NF-κB及MyD88路徑，並釋放出TNF-α及IL-6兩種主要的細胞激素。這兩種細胞激素會粘在肝細胞表面的受體，激活STAT3路徑，從而增加細胞的存活及增生。

經過「啟動」後，肝臟的細胞進入G1期，它們已經做好複製的準備，但它們仍需要一個動力－－生長因子（Growth factor）去驅動它們在細胞周期中前進。其中最重要的一種生長因子是肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF），它是由星狀細胞及另外一些非肝臟的細胞負責製造的。除了HGF外，EGF、FGF、IGF等都是重要的生長因子。生長因子可以控制細胞製造出不同的週期素，從而調控細胞周期，刺激肝臟細胞複製。

除了生長因子外，一些內分泌賀爾蒙，如胰島素（Insulin）、甲狀腺素（Thyroid hormone）、去甲腎上腺素（Norepinephrine）等都可以幫助及刺激細胞複製。

Adapted from Liver regeneration: from myth to mechanism, by R. Taub, 2004, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5(10), p. 836-847.

透過這些細胞激素、生長因子及其他化學物質的精密調控，肝細胞會在部分肝臟切除手術後約12個小時後進入S期並開始複製DNA，並在複製DNA後約6至8個小時進行有絲分裂，把自己複製，一分為二。在肝臟再生的過程中，大部分的肝細胞都會複製一至兩次。其他如庫弗氏細胞、星狀細胞及膽管上皮細胞等的非肝細胞會比肝細胞滯後約24小時。當肝臟回復到原來的大小後，肝細胞就回重新進入G0期，不再複製。就是這樣，肝臟就可以再生成原本的大小。

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

史丹福的媽媽很聰明，舉一反三，在聽了我的解釋後，問了一條很有意思的問題：如果肝細胞的再生能力這麼強，為什麼肝衰竭的患者不能夠再生出正常的肝細胞，令肝功能回復？其實，肝細胞在受損後能否再生，是取決於細胞外基質（Extracellular matrix）是否完整。如果細胞外基質已受損並影響到肝組織的結構，那麼肝臟就會以結疤及纖維化（Fibrosis）的方或去修補損傷，疤組織只是一些網狀蛋白（Reticulin）及骨膠原（Collagen）蛋白，當然就沒有肝細胞原有的功能，肝自然就不能正常運作。所以這就解釋到一個有趣的現象：如果病人一次過接觸大量的肝臟毒素，就算超過一半的肝細胞死亡，肝細胞都可以再生，因為細胞外基質未受破壞；反之如果病人慢性地接觸小量毒素，令肝的細胞外基質都受到破壞，病人反而會出現肝臟纖維化，令細胞無法再生。

資料來源：

1.  Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2015). Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Philadelphia: Elsevier-Saunders.

2. Fausto, N. (2000). Liver regeneration. Journal of Hepatology, 32, 19-31. 

3. Böhm, F., Köhler, U. A., Speicher, T., & Werner, S. (2010). Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines. EMBO Molecular Medicine, 2(8), 294-305.