新藥風雲3

再跟大家分享一個個案：一名中年男士出現發燒、流夜汗、體重下降及頸部腫塊等病徵，正電子電腦素描發現身邊頸部、胸腔、腹腔等多處地方出現淋巴腫脹。頸部腫塊的組織樣本化驗發現以下的細胞（我沒有最原先的病理組織片，所以從病理天書大Robbins中借來一張）。這種細胞被稱為Reed-Sternberg cells，是何傑金氏淋巴癌（Hodgkin lymphoma）的記認。

確診何傑金氏淋巴癌後，血科團隊為病人開始了CHOP化療，但效果並不理想，之後轉用了DHAP，也似乎沒有大進展。於是團隊再轉另一種藥物－－brentuximab，一種攻擊CD30（何傑金氏淋巴癌細肥表面的蛋白）的單株抗體。最初病人似乎有些反應，但之後腫瘤依然越長越大，最後竟壓住了脊髓神經，令病人三肢麻痺無力。怎麼辦呢？最後血科團隊為病人試用新藥pembrolizumab。

治療癌症的標疤藥物日新月異，每隔一段時間就會出現新藥去攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因，為甚麼小弟要特意介紹pembrolizumab呢？因為它可是與傳統標疤藥物的新藥，它是以一個截然不同的創新方法去攻擊癌細胞！

讓我們重溫一下腫瘤科學的基本知識。我們的身體其實有一個完善的免疫系統去對抗腫瘤，當巨噬細胞（Macrophages）等呑噬細胞（Phagocytic cells）是第一道防線，它們呑捍癌細胞後，會把抗原呈現給T淋巴細胞（T lymphocytes），令T淋巴細胞得知到自己的攻勢目標，T淋巴細胞於是透過釋出細胞因子（Cytokines），指揮免疫系統進行總攻擊，把癌細胞徹底毀滅。簡單點來說，呑噬細胞就像是在前線巡邏的小卒，而T淋巴細胞就是大將軍。當前線受到敵方入侵時，小卒就會先上陣殺敵，然後把敵人入侵的戰報向大將軍匯佈，大將軍再御駕親征，運籌帷幄，帶領千軍萬馬作增援，把敵軍一舉毀滅。奈何「你有張良計，我有過牆梯」，癌細胞也發展出一套很聰明的應對方法，它們不需直接跟大將軍拼死一戰，只需中斷小卒跟大將軍的聯繫，令小卒無法跟大將軍匯佈戰況，就已經可以把整個免疫系統都撃敗，到兵臨城下之時，大將軍仍然對出面戰況懵然不知，也不會派出任何増援。

要明白pembrolizumab的原理，我們就要先明白抗原呈現細胞如何把抗原呈現給T淋巴細胞，也就是小卒如何向大將軍匯佈戰況。當呑噬細胞看見癌細胞後，它會把癌細胞呑掉，然後把癌細胞的蛋白片段與一種叫MHC的蛋白質結合在一起，再放在自己的表面上，令T細胞受體認得，這是警告T細胞的第一個訊號。當T細胞上的CD28及抗原呈現細胞上的B7（CD80或者CD86）結合，就會產生第二個訊號，科學家稱這個第二訊號為共激（Costimulation）。當「大將軍」T淋巴細胞同時偵測到兩個訊號，就會對癌細胞發動總攻擊。

但T細胞也有出錯的時候，為免它收錯訊號，發動了錯誤的攻擊，T細胞表面有另一種稱為PD-1的受體，原則上它是一個保險制，當身體發覺T細胞在發動錯誤的攻擊時，會透過PD-1受體提醒「大將軍」T細胞，它收錯訊號，發動了錯誤的攻擊。這本是免疫系統自我調節的方法，但這個機制卻被癌細胞用了。癌細胞表面上有一種稱為PD-1L的蛋白，它會與PD-1結合，變相不斷地告訴T細胞收錯訊號。所以無論在小卒如何跟大將軍匯佈戰況，大將軍都以為戰報出錯，所以無動於衷。

史丹福今次介紹的新藥pembrolizumab，就是一種PD-1抑制劑。有別於傳統標疤藥物直接攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因，pembrolizumab是重整病人自己的免疫系統，令免疫系統可以重新正常運作，攻擊癌細胞。

Pembrolizumab早前已被美國FDA獲准用於擴散的黑色素瘤（Melanoma）、頭頸鱗狀細胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma）及非小細胞肺癌（Non small cell lung carcinoma）。

至於對復發（Relapsed）或難治（Refractory）的何傑金氏淋巴癌，美國FDA獲准也剛在去年批准了它的使用。一個名叫KEYNOTE-087的臨床試驗顯示，約七成以上的何傑金氏淋巴癌對新藥有反應，其中約兩至三成更有完全反應（Complete response），也就是再也偵測不到腫瘤！這些數據對復發或難治的淋巴癌來說，算是相當理想的，也為原本無藥可醫的病人帶來了新的希望。

至於我們在文中一開始提及的何傑金氏淋巴癌病人在接受了pembrolizumab的治療後，腫瘤顯著縮少了，三肢麻痺無力的情況也完全康復。

參考資料：

Michot, J., Armand, P., Ding, W., Ribrag, V., Christian, , et al.. (2016). Pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (rrPMBCL) or relapsed or refractory Richter syndrome (rrRS): Phase 2 KEYNOTE-170 study. Annals of Oncology, 27