沒有博士學位的超級藥王

李國章曾表示陳文敏教授沒有博士學位，學術地位不夠高而不適合當香港大學副校長，前幾天的頂尖學生飯局，他又再重申這一點。史丹福不以為然，不知幾多位沒有博士學位的科學家甚至連諾貝爾獎都得到了，如促成W及Z粒子發現的范德米爾(Simon van deer Meer)、發明CT電腦掃描的郝殷斯費(Godfrey Hounsfield)，甚至是新鮮出爐的中國首位諾貝爾生物醫學獎得主，發現青蒿素的屠呦呦。諾貝爾獎啊！難道學術地位還不夠高嗎！？

史丹福想在這裡介紹其中一位自己非常敬佩，沒有博士學位卻得到諾貝爾獎，學術地位非常高的科學家，藥王艾利昂(Gertrude Elion)女士。不少科學家都因發現一種重要藥物而得到諾貝爾獎，如發現盤尼西林的弗萊明，發現青蒿素的屠呦呦。但艾利昂是洋洋灑灑的6種重要藥物：6-mercaptopurine、azathioprine、allopurinol、pyrimethamine、trimethoprim、acyclovir，這幾種藥的重要性，其實是夠她得到好幾次諾貝爾獎了。

艾利昂在取得生物化學的學士學位後，本想在實驗室找一個研究助理的工作，可惜那個時代是沒有實驗室願意雇用女性的，於是她只好迫於無奈地當了幾份不喜歡的工作，如中學老師、超級市場產品主任，及食品測試員。最後她終於被衛康藥廠聘請了為研究員，成了希青斯(George Hitchings)的助手。由於艾利昂的表現極度出色，她很快就被晉升了，由助手升至與艾利昂平起平坐，之後二人一直合作無間，發明出很多新藥。艾利昂也曾想過讀個博士學位，但她發現博士學位必須全時攻讀，她實在不願放棄她的工作。而事實也證明，沒有博士學位絲毫沒有影響她的工作及李國章所謂的「學術地位」。

艾利昂及希青斯合作發明出一大堆新藥，因他們有一個新原則，就是細心研究正常細胞與癌細胞、細菌、病毒的不同，然後利用這些不同，設計出只殺癌細胞、細菌、病毒，而不傷害正常細胞的藥物。

他們最先研究的是核酸的合成。核酸包括DNA及RNA，由嘌呤(Pyrine)及嘧啶(pyrimidine)組成。

6-mercaptopurine是他們研究的第一種重要藥物。它可以被轉換成6-thioinosinic acid (TIMP)，並抑制負責嘌呤合成的酶。嘌呤沒法合成，DNA也都沒法合成。由於癌細胞的生長比正常細胞快，所以需要大量的嘌呤來合成DNA。相反，正常細胞生長較慢，所需的嘌呤較少。所以雖然6-mercaptopurine對所有細胞都有害，但對癌細胞的傷害遠遠大於正常細胞。

其後他們想把6-mercaptopurine對抗血癌的威力增強，於是把它改良成azatioprine，可效果並不理想。但其他研究團隊卻發現它對自身免疫病有非常好的效果，甚至可以預防器官移植後的排斥反應。原來azatioprine進入身體後會轉變成6-mercaptopurine。除了癌細胞外，T細胞及B細胞等免疫細胞一樣生長得很快，需要很多嘌呤來合成DNA。Azatioprine影響嘌呤合成，所以影響免疫細胞合成，因此可以用作免疫抑制劑。Azatioprine是一種非常非常重要的藥物，它是世上第一種免疫抑制劑，直到今天，它仍然被廣泛用於類風濕性關節炎、克隆氐症、系統性紅斑狼瘡症等自身免疫病。它也仍然是一種非常常用的抗排斥藥。可以說，有了aathioprine，才令器官移植這夢想可成真。

至於allopurinol的發明，則可算是一個意外。當時艾利昂及希青斯合成了allopurinol用以抑制一種名為xanthine oxidase的酶，而xanthine oxidase可以把6-mercaptopurine分解，所以理論上如果把6-mercaptopurine及allopurinol一起使用的話，應該可以減慢6-mercaptopurine的分解，令6-mercaptopurine的抗癌能力更強。可惜事與願遺，兩者共同使用不但沒有增強6-mercaptopurine的抗癌能力，反而令它的毒性增強。但他們又意外地發現allopurinol對痛風很有幫助，原來xanthine oxidase也同時是製造尿酸的重要酵素，allopurinol抑制了xanthine oxidase，就可以抑制尿酸的生成。而痛風正正是由於尿酸過多，積聚在關節所致。到今時今日，allopurinol仍然是一種治療痛風的常見藥物。

Pyrimethamine對香港醫生來說可能比較陌生，因為它是一種抗瘧疾藥物，而瘧疾在香港並不常見，但在世界其他地方則不然。對落後的熱帶國家來說，抗瘧疾藥物是必不可少的。Pyrimethamine會抑制一種名叫dihydrofolate reductase的酶，dihydrofolate reductase是合成葉酸的重要酵素，而葉酸又是合成DNA的重要物質。因此pyrimethamine可以抑制瘧疾原蟲合成葉酸，令它無法合成DNA而死。人類則比較幸運，不需要自己合成葉酸，只要飲食均衡，就可以攝取到足夠的葉酸，所以不會受到pyrimethamine的影響。今天，我們已發展出mefloquine及青蒿素等更有效的抗瘧疾藥物(可參考這裡)，但pyrimethamine仍然有時會與其他藥物一起使用，增強抗瘧疾能力。

另一種艾利昂研發的藥物是trimethroprim。Trimethroprim對香港醫生來說又是比較冷門一些，但它與sulfamethoxazole混合而成的septrin(又名co-trimoxazole)，則非常重要，可用於醫治肺囊蟲感染。肺囊蟲在免疫系統弱的病人(如愛滋病人)中是很常見的，在香港也不時會遇到。Trimethroprim與pyrimethamine一樣可以抑制dihydrofolate reductase，sulfamethoxazole則會抑制dihydropteroate synthetase，兩種酵素都是合成葉酸的酵素，把它們同時抑制就可以大大影響肺囊蟲的DNA合成，把它們殺死。

艾利昂的最後一重要貢獻acycovir則是一種抗病毒藥物。它是世上第一種抗疱疹病毒的藥物。疱疹病毒輕則會令病人生口瘡，重則生蛇，甚至是中央神經系統感染，可以致命。但有了艾利昂研發的acycovir後，人類終於有了可以抵抗疱疹病毒的武器。Acyclovir也是一種巧妙地運用了疱疹病毒及正常細胞的不同的藥物，疱疹病毒有一種名叫thymidine kinase的酶，是人類細胞沒有的。它會把acycovir活化，活化後的acycovir會抑制病毒的DNA polymerase(一種負責合成DNA的酶)，令病毒沒辦法合成DNA而死。正常人類細胞由於沒有thymidine kinase，不會活化acycovir，所以不會被無辜牽連。Acyclovir到現在仍然是非常重要的藥物，在醫院中必不可少。

艾利昂對後世影響深遠，她不只合成出很多重要藥物，她的製藥理念──利用這些正常細胞與有害細胞的不同，更繼續影響下一代的藥物研究人員。例如與她同公司的研究人員就是利用這原則發展出azidothymidine，成上第一種抗愛滋病毒藥物。

看過艾利昂的故事後，還有人膚淺得認為沒有博士學位的人就一定沒有學術地位嗎？