2017年4月28日 星期五

那些DSE同學所不知道的事--那些年的A-level數學

又到公開試的季節,看到同學們為努力讀書,與公開試搏鬥,好不青春。

小弟當年讀的是舊制課程,考的是舊制公開試。據小弟所知,轉了新制後,有研究報告指學生的數理能力持續下降,甚至有大學課程要開enrichment課程,為同學惡補大學所需的數學,好讓他們可以趕得上大學的進度。

當然,小弟不是教育的專家,也不知道轉制對同學數理能力的影響有多大。但起碼從「美學」的角度來說,新制大幅度刪減AL課程,同學的確少了很多機會去接觸一些優美又奧妙的數學課題,又無辨法可以對數學的嚴謹有所認識。相較起DSE數學以運算為主,A-level數學著重的嚴謹的思維與邏輯,及對數學「美學」的觸覺。從一堆看似不相干的數學結果中推論出優美的新結論,那種快樂及滿足感是純粹做運算無可比擬的。對小弟來說,DSE的數學是「工匠」的數學,AL的數學是「藝術家」的數學(雖然也只是很初階的「藝術家」數學)。

即使以實用性來說,A-level數學的複數、圓錐曲線、微分方程等也是科學、工程,甚至是金融經濟中必不可少的數學工具。

所以小弟突然有感而發,想跟大家分享一下舊制的數學課程,並給大家看一下當年的試題,感受一下當年的數學之美。

所謂的A-level,全稱Advanced level,有兩科數學科,分別是Pure Mathematics(純粹數學)及Applied Mathematics(應用數學)。另外有一科AS-levelAdvanced Supplementary Level)的Mathematics and statistics(數學及統計學),AS-level相等如半科的A-level,所以課程簡單得多,比較貼近今天DSE數學的M1,小弟就不在此多討論了。

Pure Mathematics分兩份卷,卷一是代數,卷二是微積分。

當年Pure Mathematics難到最多同學,但同時也是最美及最巧妙的課題,自然是inequalities。這個課題非常考同學的數學觸覺,可惜今天的同學已經無機會接觸到AM-GM inequalityCauchy-Schwarz inequality等大名鼎鼎的數學不等式。以下是一題當年典型的inequalities題目:

(HKALE Pure Mathematics 2002 Paper 1 Q.10)


另一個消失了的大課題是complex number(複數),今天的DSE課程只是約略地談及複數的運算,已經沒有了Argand diagramDe Moivre’s theorem等重要概念,須知道這兩個概念甚至在再舊一點的時代甚至只是會學程度(中五程度)的課題。Complex number在科學計算中是非常有用的工具,電學、波動學,甚至量子力學都會見到它們的影子。單從數學來說,它也是我們分析高次方程及三角函數的有用工具。把複數結合三角函數,往往會得出一些意想不到的巧妙結果:

(HKALE Pure Mathematics 2003 Paper 1 Q.12)


以下是一題很精彩的高次方程問題,分析高次方程的實數根的數量,當中也隱隱地滲透一點複數的概念:

(HKALE Pure Mathematics 2002 Paper 1 Q.11)



至於卷二的微積分,其實當中的運算大多都不複雜,但同學一定要對基本的微積分概念,如limitdifferentiabilitycontinuityfundamental theorem of calculus,甚至是微分及積分的定義都有透徹的了解,不是「計到就算」。可以就,這份卷可以讓同學淺嚐數學一門分支──analysis的威力。

(HKALE Pure Mathematics 1998 Paper 2 Q.2, 3)

(HKALE Pure Mathematics 1998 Paper 2 Q.10)
(HKALE Pure Mathematics 1997 Paper 2 Q.13)

至於Applied Math,當年應考的同學不多,大家對它的認識也應該不太深。先談談卷二,卷二有三大課題,分別是微分方程、數值分法,及概率與統計。三個課題都異常地實用,在物理、化學、醫學,甚至生態學、傳染病學、經濟學、金融學。特別是微分方程,引入這個課題簡直是為一絕,可以說是為同學通往高階科學開了一對門,引入一線光。小弟很難用三言兩語說得明白微分方程在科學中有多重要,但真的,懂科學的人自然懂微分方程有多重要。以下是當年的幾題微分方程題目:

(HKALE Applied Mathematics 2003 Paper 2 Q.2)
(HKALE Applied Mathematics 2002 Paper 2 Q.9)

數值方法可被視為合法的「出貓」,有很多數學問題,基本上都是不可能給出確實的答案。但數值方法是非常有用的數學工具,令我們可以求出一個非常接近答案的近似值。

以下是一題Newton's method的典型題目。當年小弟在考會考時遇到不典型的方程式時,也很愛「出貓」用Newton's method幫手找個數值答案,按計數機幾下就找到答案,不用甚麼腦力(雖然這方法不在會考課程中)。

(HKALE Applied Mathematics 1999 Paper 2 Q.1)

Taylor series又是另一個重要的數值方法:
(HKALE Applied Mathematics 2003 Paper 2 Q.1)

最後才談Applied Math卷一,小弟一直覺得卷一是一份非常神奇的卷。它根本不是一份數學卷,而是一份撤頭徹尾的物理卷,考的是力學。但它考的力學自然比「正規」物理卷難得多,而且也要大量用到微分方程等的數學工具。其實,力學也確實是一個需要大量數學應用的領域。其實會考程度的Applied Maths也曾經在八十年代之前有過一份paper 3是考力學的試卷,可見力學曾經也是中學數學的一個重要元素。可惜到今天,力學已經全面退出數學的舞台。

下面是一題SHM(簡諧運動,simple harmonic motion)的題目。可惜到今天,不但數學課程裡看不到它的蹤影,就連物理課程都不再教了,鳴呼哀哉。

(HKALE Applied Mathematics 2000 Paper 1 Q.7)

最後,送多一題projectile motion及一題circular motion的問題給大家:

(HKALE Applied Mathematics 2002 Paper 1 Q.8)

(HKALE Applied Mathematics 2004 Paper 1 Q.7)

最最後,以下是小弟試做以上題目的答案:























2017年4月23日 星期日

肝臟是怎樣再生的?

近來捐肝的新聞成了報紙的頭條,大家似乎開始留意到原來肝原來有很神奇的再生功能。已經有不少朋友問過小弟肝臟是怎樣再生的。小弟不如藉此機會跟大家簡單介紹一下肝臟的再生機制。

究竟肝臟的再生能力有多強?科學家曾經以老鼠做過實驗,發現即使切除了老鼠70%的肝臟,剩餘的肝臟也會在57天內生長至原有肝臟的大小。人類的肝臟也有類似的強大再生能力。參考下面的電腦掃瞄圖片,上面是病人原有的肝臟,白色線圈著的是打算切除的右肝;下圖是切除右肝後一星期的情況,白色線圈著的是剩下的左肝,我們可以看到左肝已經生長至接近原本的肝臟的大小。

Adapted from The liver: biology and pathobiology, by I.M. Arias, 2009. Oxford: John Wiley & Sons.

那究竟是甚麼令到肝臟有如此驚人的再生能力呢?在討論這個問題前,讓我們先簡單地談談正常細胞的複製周期,我們稱之為「細胞周期」(Cell cycle)。細胞周期大致上可以分為G1Gap 1)期、SSynthesis)期、G2Gap 2)期及MMitosis)期。顧名思義,G1期及G2期是一個gap,是一個間隔,分開了S期及M期,但基本上沒有甚麼重要的大事在這兩個間隔期中發生。S期及M期則是細胞周期的主角,分別代表著兩件細胞大事,S期是DNA複製的時期,M期則是細胞進行有絲分裂(Mitosis)的時期,細胞一分為二,複製成兩份。整個細胞周期由一系列稱為週期素(Cyclins)及週期素激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)的化學物所調控。但其實身體中的大部份細胞都並不處於這個複製的周期當中,而是處於一個靜止的狀態,我們稱這個時期為G0期。

Adapted from Human biology, by S. S. Mader, & M. Windelspecht, 2018, New York, NY: McGraw-Hill Education.

根據再生的能力,身體的細胞可被分為三大類。第一類是不穩定細胞(Labile cells),它們不斷地複製,以代替衰亡或破壞的細胞,如表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜細胞,骨髓造血細胞等。第二類是永久性細胞(Permanent cells),它們不能分裂增生,一旦遭受破壞就不能再生,它們包括了神經細胞及心肌細胞。最後一類是穩定細胞(Stable cells),它們在絕大部分的情況下都處於G0期,但當它們受到組織損傷的刺激時,就會從G0期進入G1期,然後開始整個細胞周期去複製自己。我們今次的主角,肝臟中的細胞就是屬於這種穩定細胞。

肝臟的細胞分幾種,分別是負責大部分肝臟功能的肝細胞(Hepatocytes)、負責免疫及進行呑噬的庫弗氏細胞(Kupffer cells)、負責儲存維他命A在肝臟受損時引起纖維化的星狀細胞(Hepatic stellate cells)及包圍著膽管的膽管上皮細胞(Biliary epithelial cells)等。

進行了部分肝臟切除手術後,剩餘的肝臟細胞首先要進行一個稱為「啟動」(Priming)的步驟,令細胞由G0期進入G1期,「從沉睡中甦醒」。啟動的主要促進者是由庫弗氏細胞所分泌的細胞激素(Cytokines)(細胞激素泛指免疫細胞分泌的激素),其中最主要的兩種是TNF-αIL-6

在進行了部分肝臟切除手術後,庫弗氏細胞會受到腸藏細菌的細胞壁成份脂多糖(LipopolysaccharideLPS)及免疫蛋白補體C5a所刺激,啟動NF-κBMyD88路徑,並釋放出TNF-αIL-6兩種主要的細胞激素。這兩種細胞激素會粘在肝細胞表面的受體,激活STAT3路徑,從而增加細胞的存活及增生。

經過「啟動」後,肝臟的細胞進入G1期,它們已經做好複製的準備,但它們仍需要一個動力--生長因子(Growth factor)去驅動它們在細胞周期中前進。其中最重要的一種生長因子是肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factorHGF),它是由星狀細胞及另外一些非肝臟的細胞負責製造的。除了HGF外,EGFFGFIGF等都是重要的生長因子。生長因子可以控制細胞製造出不同的週期素,從而調控細胞周期,刺激肝臟細胞複製。

除了生長因子外,一些內分泌賀爾蒙,如胰島素(Insulin)、甲狀腺素(Thyroid hormone)、去甲腎上腺素(Norepinephrine)等都可以幫助及刺激細胞複製。

Adapted from Liver regeneration: from myth to mechanism, by R. Taub, 2004, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5(10), p. 836-847.

透過這些細胞激素、生長因子及其他化學物質的精密調控,肝細胞會在部分肝臟切除手術後約12個小時後進入S期並開始複製DNA,並在複製DNA後約68個小時進行有絲分裂,把自己複製,一分為二。在肝臟再生的過程中,大部分的肝細胞都會複製一至兩次。其他如庫弗氏細胞、星狀細胞及膽管上皮細胞等的非肝細胞會比肝細胞滯後約24小時。當肝臟回復到原來的大小後,肝細胞就回重新進入G0期,不再複製。就是這樣,肝臟就可以再生成原本的大小。

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

史丹福的媽媽很聰明,舉一反三,在聽了我的解釋後,問了一條很有意思的問題:如果肝細胞的再生能力這麼強,為什麼肝衰竭的患者不能夠再生出正常的肝細胞,令肝功能回復?其實,肝細胞在受損後能否再生,是取決於細胞外基質(Extracellular matrix)是否完整。如果細胞外基質已受損並影響到肝組織的結構,那麼肝臟就會以結疤及纖維化(Fibrosis)的方或去修補損傷,疤組織只是一些網狀蛋白(Reticulin)及骨膠原(Collagen)蛋白,當然就沒有肝細胞原有的功能,肝自然就不能正常運作。所以這就解釋到一個有趣的現象:如果病人一次過接觸大量的肝臟毒素,就算超過一半的肝細胞死亡,肝細胞都可以再生,因為細胞外基質未受破壞;反之如果病人慢性地接觸小量毒素,令肝的細胞外基質都受到破壞,病人反而會出現肝臟纖維化,令細胞無法再生。

資料來源:

1.  Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2015). Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Philadelphia: Elsevier-Saunders.

2. Fausto, N. (2000). Liver regeneration. Journal of Hepatology, 32, 19-31. 

3. Böhm, F., Köhler, U. A., Speicher, T., & Werner, S. (2010). Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines. EMBO Molecular Medicine, 2(8), 294-305.

2017年4月20日 星期四

777與小圈子

先此聲明,這是一篇純討論數學的文章,大家切勿對號入座。

7這個數字很特別,很有小圈子的特性。為甚麼這樣說呢?

我們先計算一下1除以7,我們會得到循環小數0.142857142857142857…

142857一直循環。我們把142857畫成一個小圈子,如下圖。



我們再計算2除以7,我們會得到循環小數0. 285714285714285714…

285714!仍然是1428576個小圈子的數字,只不過位置改變了。



再試試3除以7,我們會得到循環小數0. 428571428571428571…

428571!仍然是這個小圈子!



再來,4除以70. 571428571428571428…



5除以70. 714285714285714285…



6除以70. 857142857142857142…



到最後,我們仍然逃不出這個小圈子。


所以以數學的性質來說,7果然是一個很適合小圈子的數字。

2017年4月14日 星期五

《美女與野獸》:美倫美喚的華麗音樂盛宴



《美女與野獸》是很多人的童年回憶。迪士尼把這個家傳戶曉的故事真人化,究竟是青出於藍,還是新不如舊?

迪士尼的真人電影,其實大部分都是平平庸庸,特別是近年不斷重拍經典動畫,都令人感到一絲無力感。它們都說不上是難看,但奈何珠玉在前,真人版所帶來感動比起經典根本不可同日而語。以迪士尼的真人電影來說,史丹福真正很喜歡的只有一套原創的《魔法奇緣》。但今次看完《美女與野獸》,小弟徹底改觀了,原來動畫改編的迪士尼都可以非常非常好看!

首先,一如大家所料,它的視覺效果美不勝收,令人目不暇給,簡直是一場美倫美喚的華麗視覺享受。例如貝兒跟野獸跳舞那一幕,大堂的設計本身已經極其華麗,背後竟有點點橙紅色星火一閃一閃,小弟不禁在心中暗嘆,「嘩!使唔使咁靚呀?」

再來就是音樂,作為一套音樂電影,能夠牽動人心的音樂是必不可少的。”Beauty and the beast””Be our guest”等經典歌曲固然已經深入大家腦海,當前奏一響起時大家已經可以自動跟著唱了。電影算是把這些歌曲改篇得不亢不卑,當然是比不起當年的經典,但至少聽得順耳。但真正的亮點是新增的幾首歌,改篇電影竟然為觀眾毫不吝嗇地送上三首新歌,非常有誠意。更難得的是三首歌曲都有很顯著的推進劇情作用,可以把情感昇華!”Evermore”令人知道原本野獸也有如此複雜的情感,令角色更加立體,也為大家加増了一個愛野獸的原因。由Celian Dion主唱的片尾曲”How Does A Moment Last Forever”更是繞梁三日,餘音不絕,明顯是衝著奧斯卡而來,相信明年的奧斯卡最佳歌曲獎提名早已預留了一席次給它。看來迪士尼又再多一首現代經典金曲。

除了以上提及的技術層面外,令人意想不到的是,新加入的情節竟然相當吸引,在不破壞原有故事的脈絡的情況下,卻令劇情更完整和人性化,甚至成了新的感動催淚位。這大概是這套翻拍電影最令人驚喜的地方。

而電影的宣傳重點--Emma Watson反而是電影中的較弱一環。不是說她演得不好,她確實很有Belle的氣質,奈何在眾多出色的元素襯托下,她的演出反而有點平淡。至少我覺得未至於出色到值得所有的宣傳都只有她的名字而完全沒有其他演員。

總的來說,我很喜歡這部翻拍電影,比我原先以為的更為喜歡。它在勾起我的童年回憶之餘,也帶出了很多童年沒有的感動,結尾甚至成功令我流出幾滴眼淚。


史丹福推介度:87/ 100

2017年4月8日 星期六

新藥風雲3

再跟大家分享一個個案:一名中年男士出現發燒、流夜汗、體重下降及頸部腫塊等病徵,正電子電腦素描發現身邊頸部、胸腔、腹腔等多處地方出現淋巴腫脹。頸部腫塊的組織樣本化驗發現以下的細胞(我沒有最原先的病理組織片,所以從病理天書大Robbins中借來一張)。這種細胞被稱為Reed-Sternberg cells,是何傑金氏淋巴癌(Hodgkin lymphoma)的記認。



確診何傑金氏淋巴癌後,血科團隊為病人開始了CHOP化療,但效果並不理想,之後轉用了DHAP,也似乎沒有大進展。於是團隊再轉另一種藥物--brentuximab,一種攻擊CD30(何傑金氏淋巴癌細肥表面的蛋白)的單株抗體。最初病人似乎有些反應,但之後腫瘤依然越長越大,最後竟壓住了脊髓神經,令病人三麻痺無力。怎麼辦呢?最後血科團隊為病人試用新藥pembrolizumab

治療癌症的標疤藥物日新月異,每隔一段時間就會出現新藥去攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因,為甚麼小弟要特意介紹pembrolizumab呢?因為它可是與傳統標疤藥物的新藥,它是以一個截然不同的創新方法去攻擊癌細胞!

讓我們重溫一下腫瘤科學的基本知識。我們的身體其實有一個完善的免疫系統去對抗腫瘤,當巨噬細胞(Macrophages)等呑噬細胞(Phagocytic cells)是第一道防線,它們呑捍癌細胞後,會把抗原呈現給T淋巴細胞(T lymphocytes),令T淋巴細胞得知到自己的攻勢目標,T淋巴細胞於是透過釋出細胞因子(Cytokines),指揮免疫系統進行總攻擊,把癌細胞徹底毀滅。簡單點來說,呑噬細胞就像是在前線巡邏的小卒,而T淋巴細胞就是大將軍。當前線受到敵方入侵時,小卒就會先上陣殺敵,然後把敵人入侵的戰報向大將軍匯佈,大將軍再御駕親征,運籌帷幄,帶領千軍萬馬作增援,把敵軍一舉毀滅。奈何「你有張良計,我有過牆梯」,癌細胞也發展出一套很聰明的應對方法,它們不需直接跟大將軍拼死一戰,只需中斷小卒跟大將軍的聯繫,令小卒無法跟大將軍匯佈戰況,就已經可以把整個免疫系統都撃敗,到兵臨城下之時,大將軍仍然對出面戰況懵然不知,也不會派出任何増援。

要明白pembrolizumab的原理,我們就要先明白抗原呈現細胞如何把抗原呈現給T淋巴細胞,也就是小卒如何向大將軍匯佈戰況。當呑噬細胞看見癌細胞後,它會把癌細胞呑掉,然後把癌細胞的蛋白片段與一種叫MHC的蛋白質結合在一起,再放在自己的表面上,令T細胞受體認得,這是警告T細胞的第一個訊號。當T細胞上的CD28及抗原呈現細胞上的B7CD80或者CD86)結合,就會產生第二個訊號,科學家稱這個第二訊號為共激(Costimulation)。當「大將軍」T淋巴細胞同時偵測到兩個訊號,就會對癌細胞發動總攻擊。



T細胞也有出錯的時候,為免它收錯訊號,發動了錯誤的攻擊,T細胞表面有另一種稱為PD-1的受體,原則上它是一個保險制,當身體發覺T細胞在發動錯誤的攻擊時,會透過PD-1受體提醒「大將軍」T細胞,它收錯訊號,發動了錯誤的攻擊。這本是免疫系統自我調節的方法,但這個機制卻被癌細胞用了。癌細胞表面上有一種稱為PD-1L的蛋白,它會與PD-1結合,變相不斷地告訴T細胞收錯訊號。所以無論在小卒如何跟大將軍匯佈戰況,大將軍都以為戰報出錯,所以無動於衷。

史丹福今次介紹的新藥pembrolizumab,就是一種PD-1抑制劑。有別於傳統標疤藥物直接攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因,pembrolizumab是重整病人自己的免疫系統,令免疫系統可以重新正常運作,攻擊癌細胞。



Pembrolizumab早前已被美國FDA獲准用於擴散的黑色素瘤(Melanoma)、頭頸鱗狀細胞癌Head and neck squamous cell carcinoma及非小細胞肺癌Non small cell lung carcinoma)。

至於對復發(Relapsed)或難治(Refractory)的何傑金氏淋巴癌,美國FDA獲准也剛在去年批准了它的使用。一個名叫KEYNOTE-087的臨床試驗顯示,約七成以上的何傑金氏淋巴癌對新藥有反應,其中約兩至三成更有完全反應(Complete response),也就是再也偵測不到腫瘤!這些數據對復發或難治的淋巴癌來說,算是相當理想的,也為原本無藥可醫的病人帶來了新的希望。

至於我們在文中一開始提及的何傑金氏淋巴癌病人在接受了pembrolizumab的治療後,腫瘤顯著縮少了,三肢麻痺無力的情況也完全康復。

參考資料:

Michot, J., Armand, P., Ding, W., Ribrag, V., Christian, , et al.. (2016). Pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (rrPMBCL) or relapsed or refractory Richter syndrome (rrRS): Phase 2 KEYNOTE-170 study. Annals of Oncology, 27

2017年4月7日 星期五

《外星生命》:當"Alien"遇上”Gravity”



當近期電影業界都被《美女與野獸》的光芒所蓋過的時候,小弟卻不得不介紹一套很不為人所知的遺珠──《外星生命》。

看《外星生命》時,小弟往往不期然地想起了《異形》及《引力邊緣》兩套科幻經典。該電影很巧妙地把兩套經典的成功元素集合,但把舊元素以新角度呈現出來,竟然又令人耍以想不到的新驚喜。

電影的故事其實很簡單,就是一隻外星生物與六個太空人在太空艙入面「困獸鬥」的過程。但故事簡單得來卻把卻種刺激及驚悚元素拿捏得很出色,個幾小時的電影令人驚心動魄、如坐針氈,腎上腺素瘋狂飆升,心跳長期維持100以上。

有別於《異形》等外星驚悚片把故事背景放在很遙不可及的時空,《外星生命》卻把故事背景帶回如《引力邊緣》那種近得多的現實太空艙。故事的角色除了要善用太空艙內的設施及環境應付那隻非常可怕的外星生物外,也同時要應對各式各樣如《引力邊緣》的現實太空災難,如燃料用盡、偏離軌道、缺乏氧氣等,但這些災難有時又為對抗外星生物帶來了新契機。這些危與機交替出現,為電影增添了不少玩味。

除了故事的緊張驚悚性外,電影在技術上也是十分出色的。縱然未能及得上《引力邊緣》等超級經典巨著,但也絕對是一級的。小弟特別欣賞那隻外星生物外形的設計,沒有刻意賣弄恐怖,看起來很溫和,非常簡單,我甚至有聽過網民說初初看起來很「可愛」。但當你看完電影後,就會感受到非常強烈的反差。這麼簡單的生物竟然可以如此可怕!其實這也很符合自然,恐怖的生物根本不用把樣子裝得可怕,它們只需要足夠生存就可以了。恐怖如伊波拉病毒,所包含的也只不過是一個蛋白外殼包著一堆遺傳物質,剛剛足夠它生存繁殖,那已經非常恐怖了。


最後,不得不讚一讚那個結局,小弟在此就不作劇透了,看過的朋友自然明白到那份震撼!

史丹福推介度:84/ 100