諾貝爾獎特寫：「日出而作，日入而息」的生理時鐘

本年度諾貝爾生物學及醫學獎剛剛公佈了，由Jeffrey Hall、Michael Rosbash及Michael Young三位研究生物晝夜規律的遺傳學家奪得。

日出而作，日入而息。我們的身體很聰明，在早上會夠精神起床，在晚上自然有睡意。大家搭完長途機之後，都一定試過受到時差的困擾，但過了一段時間之後，身體又會重新適應，返回「日出而作，日入而息」的正常規律。大家有沒有想過，為什麼我們的身體可以這樣聰明，就像有一個內在的時鐘呢？

這個現象雖然與我們息息相關，但人類對它的認識一直不多。直到著名的分子生物學家Seymour Benzer及他學生Ron Konopka的發現，才為科學家開了一道門。Seymour Benzer的專長是研究基因與行為的關係，他與學生發現了幾種特別的果蠅，牠們都有異於正常的晝夜規律，有一種果蠅完全沒有晝夜規律，有一種的晝夜周期規律較正常長，又有一種的晝夜周期規律較正常短。經過持續的研究，他們終於發現了這些果蠅都是因為同一條位於X染色體的基因異常而引起的。Ron Konopka把這條基因命名為period，因為它控制了生理時鐘的周期規律。之後Jeffrey Hall、Michael Rosbash團隊，及Michael Young分別複製了period基因。

到了1990年，Jeffrey Hall、Michael Rosbash及Paul Hardin三位學者繼續對period基因與果蠅生理時鐘進行研究，他們知道period基因負責製造一種叫PER的蛋白質。但PER是如何控制晝夜規律呢？他們發現PER蛋白的含量有一個24小時的周期性變化。當果蠅「覺得」到夜晚的時候，PER的mRNA會到達高峰，然後PER蛋白在約6小時後也會到達高峰。Period基因若產生變異，就會改變PER mRNA與蛋白質的波動。根據這些發現，他們提出period基因的蛋白產物有24小時的週期循環，而且利用負回饋（negative feedback）機制去抑制mRNA的製造。

Michael Young與Amita Sehgal團隊之後又發現了另一個叫timeless的基因，它的mRNA與蛋白也有24小時的周期性變化，而且timeless基因製造的TIM蛋白可以與PER蛋白結合，一起影響晝夜生理時鐘。在夜晚開始時，PER及TIM蛋白開始增多，它們結合並且累積，到了夜深它們就走進細胞核入面，抑制mRNA的製造。到了1996年，Michael Young與Amita Sehgal團隊又發現光可以分解TIM蛋白，從而減少PER蛋白。這就解釋了為什麼光可以改變我們的生理時鐘。

我們知道了甚麼機制會抑制PER及TIM，卻還未知道甚麼因素可以驅使他們的製造。幸好之後cycle及clock基因的發現令這些問題慢慢變得清晰。Cycle基因由Joan Rutila聯同Jeffrey Hall及Michael Rosbash在果蠅中發現。Joseph Takahashi在老鼠中則發現了另一個重要的clock基因。Cycle及clock基因的產物可以與E-box蛋白結合，激化period與timeless基因，刺激PER及TIM蛋白的製造。這些研究雖然最初在果蠅上發現，但科學家慢慢在哺乳類動物而至人類體內都找到類似的基因。

簡化的果蠅生理時鐘機制（來源：Riken Research）

這些研究令到時間生物學（chronobiology）這門新學問大鳴大效，到了今時今日，科學家已經發現了更多的基因及其機制去控制生理時鐘。這些基礎研究已經被應用到內分泌學、癌症科學、腦神經科學中；而生理時鐘的擾亂也會增加患上心血管疾病、神經退化疾病及癌症的風險。生理時鐘這個基礎研究得到諾貝爾生理學及醫學獎，充分地顯示了它在科學界的重要性。

史丹福剛聽到有朋友說facebook有人留言指「買唔起樓的科目是垃圾科」，史丹福實在感到痛心，所以我打算借一小段去談談基礎科學的重要。記得小弟一位很尊敬的教授曾經說過：”No knowledge is useless.” 世界上並沒有無用的知識，只有認識得不夠深入，不知道怎樣去用的人。基礎科學往往需要很多年的發展才可以發展到應用的階段，但這並不等如它沒有用。相反，它是非常的重要，如果沒有基礎科學的研究，我們又怎能夠發展出今天的藥物、手機、電腦、電池及各式各樣的機器呢？大家怎能夠偽善地一邊享受著基礎科學為我們帶來的便利，一邊貶低基礎科學的價值呢？在香港，做基礎科學研究是很難的，很多科學家都是非常聰明的人，但卻得到遠低於他們應得的經濟得益。既然香港給不到他們豐厚的經濟得益，我們是不是應該至少給予他們一份應得的尊敬呢？

資料來源：

1. Rosato E. Tauber E, Kyriacou CP. Molecular genetics of the fruit-fly circadian clock. European Journal of Human Genetics. 2006;14:729-738.

2. Hardin, P. Molecular Genetic Analysis of Circadian Timekeeping in Drosophila. Advances in Genetics. 2011;74:141-173.