把血液放在顯微鏡下的前人們

顯微鏡下的血液是一個美麗的花花世界，五光十色，美不勝收，令人目不暇給。究竟是誰人最先用到顯微鏡去觀察這個色彩繽紛的世界呢？今次就讓史丹福介紹一段血液學與顯微鏡的簡史。

要知道誰是第一個在顯微鏡下觀察血液的人並不容易，但我們知道其中一個最早觀察而又記錄低了自己發現的人是雷文霍克（Antoni van Leeuwenhoek）。雷文霍克的大名，相信大家都已在生物課中聽過，他是世上第一個發現微生物的人。誰不知，雷文霍克的發現不只有微生物，他也是最早觀察到精子、肌肉纖維及紅血球的人。

雷文霍克是一個「顯微鏡痴」，他有一門獨特的磨玻璃手藝。憑著這門得天獨厚的絕技，他做到了當時世上最好的顯微鏡。雷文霍克是一個不折不扣的探險者，他對顯微鏡下的一切都有著無窮的好奇心，他終始一生都在樂此不疲地把不同的東西放在顯微鏡下觀察。雷文霍克從來沒有受過正統的科學教育，但他卻用顯微鏡做到了最偉大的科學發現。

他在1675年，一封寄給物理學家惠更斯（Christiaan Huygens）的信中記錄了自己的發現。他寫到：「這些正常人體內的『血小球』一定是非常易變形又易折的，這樣它們才可以穿過微血管。它們會在穿過時變成橢圓形，之後離開微血管才回復原本的形狀。」這些描述即使以今天的標準來看，也是頗為準確的。

但雷文霍克即使多次觀察紅血球，但他始終都相信紅血球是球狀的。這個概念最後被號稱「血液學之父」的休森（William Hewson）所推翻。

在今時今日的角度看來，外科與血液學是「大纜都扯唔埋」的兩門學問，但休森這位「血液學之父」卻偏偏是一位外科醫生。

休森觀察到紅血球嚴格來說其實並不是一個「球」，而是扁的，而且中間部分與周邊部分也不是平均分佈的。休森最初用的顯微鏡很粗糙，令他以為紅血球中間部分有一顆細胞核。經過較精確的觀察後，最終他發現到紅血球是「雙凹形」（biconcave）的，中間部分凹了入去。這個自然界的設計令到紅血球的表面積增加，加快氧氣在表面擴散的速度。因此紅血球非常適合用於它運輸氧氣的工作。

休森又觀察到一些透明的血細胞，但由於當年沒有使用染料為細胞上色的技術，休森並不能詳細地研究這些細胞，他認為這些細胞來自淋巴系統，然後會走到血液入面。這些細胞當然就是我們熟悉的白血球，我們現在知道白血球是來自骨髓的，但淋巴性白血球（lymphocytes）的確會走到淋巴系統中幫助免疫，所以休森的推論以當時的知識來說已經是非常不錯。

休森除了觀察到紅血球的雙凹形與白血球外，他也作了很多其他的血液學發現，例如他發現造成凝血的物質是血清中的纖維蛋白原（fibrinogen）而不是當時普遍相信的血細胞。他又研究過淋巴系統及脾臟的功用，增進了我們對它的認識，真不愧為「血液學之父」。

但休森多厲害也好，他的觀察是原始的，是單調的。在休森之後的百多年後的19世紀末，終於有一位「染料狂迷」把染色法帶到了血液學中，為顯微鏡下的世界帶來萬紫千紅的新色彩。這位「染料狂迷」名叫埃爾利希（Paul Erlich）。

埃爾利希還是醫學生的時候已經對染料很有興趣，特別是苯胺染料（alanine dye）。運用這些染料，他已經可以分辨得出大部分的白血球。他用的酸性染料、鹼性染料與中性染料分別幫他辨認到嗜酸性白血球（eosinophils）、嗜鹼性白血球（basophils）及嗜中性白血球（neutrophils）細胞質中的顆粒。他又準備地描述了這幾種白血球的特性，並且為他們命名。他使用的命名方式相當準確，在經過稍稍改量之後就一直沿用至今。

除了血液之外，埃爾利希甚至直抵血細胞的出生地──骨髓。他不但認得出紅血球的「祖先」，甚至完整的描寫出紅血球成熟的過程。

不過雖然他研究過很多的白血球，他最愛的卻是一種他全身發現的細胞。這種細胞又很多粗大的嗜鹼性顆粒，就像是「墨屎」，把整粒細胞都遮掩著。他覺得這些細胞應該有足夠的營養，生長得又肥又大，所以就把它們命名為肥大細胞（mast cells）。當時埃爾利希對肥大細胞的作用並不清楚，只覺得它與嗜鹼性白血球很像。現時我們知道肥大細胞是敏感症的源頭，當IgE抗體與肥大細胞結合，肥大細胞就會釋放出顆粒中的組織胺（histamine），造成那討人厭的敏感症狀。

埃爾利希也曾向德國的細菌學巨頭，1905年諾貝爾生物學及醫學獎得主科赫（Robert Koch）展示了一個為結核桿菌上色的方法，幫助他研究結核病。

埃爾利希對染料的狂熱遠遠不只在於血液學或病理學，染料可以說是完全改變了他的人生價值觀。他想到「染料可以只漂染特定的組織，是因為它們有一個側鏈（side-chain），與被漂染的物質相對應。那麼細胞也應該有個『側鏈』，與抗體相對應，所以抗體只會與特定的組織結合。」這個「側鏈理論」是最早解釋抗體與免疫力關係的理論，當然我們現時知道這個理論並不是完全準確，但它也為埃爾利希贏得了1908年的諾貝爾生物學及醫學獎。

埃爾利希又覺得「既然染料可以只漂染特定的組織，那麼必然有一種染料可以只漂染細菌。如果這種只漂染細菌染料是有毒的話，它就只會毒死細菌，而不會傷害其他組織。」憑著這個信念，埃爾利希研發了對梅毒螺旋體有效的Salvarsan，成了世上第一種抗生素。

既然介紹了埃爾利希，自然不得不介紹埃爾利希的死對頭，同樣獲得1908年諾貝爾生物學及醫學獎的俄國科學家梅奇尼科夫（Elie Metchnikoff）。

梅奇尼科夫生於一個微生物學風靡全球的時代，有鑑於巴斯德（Louis Pasteur）及科赫兩位微生物學巨人的成功，他也決心要做一個微生物學的探險者。

但命運往往不到自己選擇，令梅奇尼科夫揚名立萬的卻是一個關於海星的研究。海星的幼蟲像玻璃一樣透明，在顯微鏡下可以看清楚牠們體內的情況，他發現海星體內有一種細胞像變形蟲一般，可以自由在體內游走。當梅奇尼科夫把幾個紅色的小顆粒放在海星體內，他發現這些細胞竟然會自動走近顆粒，然後把它們吞掉。他又嘗試把玫瑰花的刺插在海星體內，結果發現玫瑰刺周圍滿布這種特別的細胞。他於是把這種會吞掉小顆粒的細胞命名為「呑噬細胞」（phagocytes）。

梅奇尼科夫也正確的推斷出呑噬細胞是免疫系統的一部分，用來對抗外來的入侵者，例如細菌。

現代的生物學知識讓我們知道，呑噬細胞分成幾種，在血液入面最豐富的是嚐中性白血球（neutrophils），其次是單核白血球（monocytes）。單核白血球可以走進不同的身體組織中，發展成為巨噬細胞（macrophages）。它們也可以在某些組織中發展成獨特的呑噬細胞，如肝臟的庫佛氏細胞（Kupffer cells）、神經系統中的微膠細胞（microglial cells）、骨骼的蝕骨細胞（osteoclasts）等。

梅奇尼科夫認為人體的免疫力來自呑噬細胞，不可能是來自血清中的抗體，而埃爾利希卻是抗體理論的先驅，於是兩人水火不容，互相攻擊，成為了一對敵人。但如果當年兩人可以放下成見的話，就會知道其實他們二人都是正確的，呑噬細胞是細胞性免疫（cellular immunity）的一部分，也是先天性免疫系統（innate immunity）的重要支柱；抗體是體液性免疫（humoral immunity）的一部分，屬於後天性免疫系統（adaptive immunity）。兩者相輔相成，互補不足，一起合作為身體抵抗外敵。

雖然埃爾利希及梅奇尼科夫分別為血液學作出了很重要的貢獻，但他們身處的年代只是血液學萌芽的階段。到了20世紀，血液學才有更多的重要發展，慢慢發展到今天的模樣。

正常偉大的科學家牛頓曾經說過：「如果說我看得比別人更遠，那是因為我站在巨人的肩上。」我們今天的知識都是靠各個「巨人」建立出來的，史丹福有空再跟大家分享一下其他「巨人」的小故事吧。

資料來源：

1. Hajdu SI. A Note from History: The Discovery of Blood Cells. Annals of Clinical & Laboratory Science 2003: 33(2); 237-238.

2. Doyle D. William Hewson (1739-74): the father of haematology. British Journal of Haematology 2006: 133(4); 375-381.

3. Kay AB. Paul Ehrlich and the Early History of Granulocytes. Microbiology Spectrum 2006: 4(4).

4. The Hematologist. http://www.hematology.org/Thehematologist/Profiles/4513.aspx