諾貝爾獎前奏：瞄準癌細胞的「聰明炸彈」

還有不到兩個星期就到科學界一年一度的大事──諾貝爾獎的公佈。史丹福打算借這個機會跟大家介紹一下各個科學領域的重要發展，及幾位小弟覺得有望奪獎的科學家。

今天先介紹一個醫治癌症的大突破──標靶藥物的發展。傳統的化療藥物雖則也可以醫治癌症，但它是一顆「核彈」，威力大得把好壞細胞一併殺掉。使用化療就像是「焦土政策」，即使醫好了癌症，身體也要承受很多毒性。如果說傳統的化療藥物是「核彈」，那麼標靶藥物就是一顆「聰明炸彈」，它會認出癌細胞上的獨特標記，所以會主力攻擊癌細胞，甚少影響到其他細胞。因此標靶藥物一般比傳統化療藥物有效，毒性也較低。

標靶藥物的發展沿自對癌細胞分子機制的認識。在上世紀90年代未，先後出現了兩種劃時代的化療藥物，彷彿是為那個精彩的世紀劃上一個美麗的完結，這兩種藥物反別是醫治慢性粒細胞性白血病（Chronic myelogenous leukaemia，簡稱CML）的小分子imatinib及醫治乳癌的單株抗體trastuzumab。

CML是一種慢性白血病。在慢性期（Chronic phase）時，病人血液中嚐中性白血球（neutrophils）及髓細胞（myelocytes）會增高，嗜鹼細胞（basophils）也會增高。病人的脾臟會腫大，但不一定有症狀。由於慢性期的CML基本上沒有甚麼特別病徵，大部分的病人都是在因其他問題抽血檢查時偶然發現的。但病人一般會在數年內進了急性期（blast phase），病人會因骨髓功能不全而出現貧血、流血、感染等症狀，這時病人如果不做骨髓移植的話，死亡率極度高，差不多是九死一生。

CML病人的周邊血液抹片檢查（Peripheral blood smear）

 之前說過，標靶藥物的發展沿自對癌細胞分子機制的認識。我們就先看一看科學家如何發現CML的分子機制。

1960年代，分子生物學家Peter Nowell因一次無心的意外使用了水喉水去清洗抹片，它發現這樣可以令染色體漲大，變得更加清晰可見。這個發現令Peter Nowell對染色體的細胞遺傳學（Cytogenetics）與癌症的關係產生了濃厚的興趣，它之後與一位研究生David Hungerford一起研究血液癌症，他們發現CML的病人永遠有一條比正常人短小的染色體。他們二人在費城得到這發現，所以這條特別的染色體被稱為「費城染色體」（Philadelphia chromosome）。當時的細胞遺傳學只在非常初期的階段，Peter Nowell形容「單是準確地得出癌細胞的染色體數量已經很困難」，所以他們並不知道費城染色體是甚麼，也不知道它與CML的關係。

到了1973年，研究員Janet Rowley終於利用新的DNA染色技術得知費城染色體其實就是短了一段的染色體22。原來在CML中，染色體22的一段被轉移到染色體9。之後Nora Heisterkamp在1980年代初期發現了原來染色體9與22易位會令BCR及ABL這兩組基因連接在一起。之後的研究顯示BCR-ABL致癌基因會製造出具有酪氨酸激酶（tyrosine kinase）活動的分子，之後會激活細胞內的調控路徑，令細胞不正常地增生。

在CML病人的癌細胞中，第9號染色體的一段與第22號染色體的一段互相交換位置

Brian Druker是當時少數意識到可以透過抑制致癌基因製造的酪氨酸激酶來治病的研究人員。他也知道CML只由單一的致癌基因所引起，所以是一個很好的對象。他與Ciba-Geigy藥廠的 Nicholas Lydon一起合作，從BCR-ABL啣接的立體空間中找到了一個空隙，從而設計了一個概念藥，目標是干擾BCR和ABL的接觸，他們測試了大量有潛質可以抑制酪氨酸激酶的化學物質，最後他們找到了STI571，也就是後來的imatinib。

Brian Druker繼續進行了很多臨床的研究，他發現imatinib可以有效令到病人的血細胞數量及染色體異常快速回復正常。這種明星級藥物在研究階段已經光芒四射，連美國美國食品藥物管理局FDA也加速它的審批，用所謂的”fast track”途徑讓它可以盡快推出市面。到了今天，大部分CML的病人在服食imatinib後都可以進入「重大分子反應」（major molecular response），即一個致癌基因非常低的狀態，病人會完全沒有症狀、血指數正常、壽命及存活率與常人完全一樣。

Imatinib是藥物發展史的一大突破，它是歷史上第一種針對致癌基因的標靶藥物，而且小弟覺得這是人類史上最成功的標靶藥物，沒有之一。Brian Druker也說，有了imatinib之後，「病人不會再死於CML」。事實上，今時今日，CML可以說是甚至比高血壓、糖尿病更加容易控制，更加少併發症。

除了imatinib外，另一種突破性的標靶藥物就是治療乳癌的單株抗體trastuzumab。Imatinib是一種小分子，trastuzumab是一種單株抗體，它們兩者正正是兩大類標靶藥物的鼻組。

小分子與單株抗體的分別在於，小分子是攻勢細胞入面的酪氨酸激酶，單株抗體太大，不能穿透細胞膜，所以它是攻勢細胞外面的受體。

正如CML一樣，一種標靶藥物的發展往往沿自對癌細胞的分子生物學上的認識。 1986年，Genentec藥廠的Axel Ulirich發現了一種名叫HER2的生長因子受體基因（growth factor receptor gene）。HER2受體就如天線，負責接收生長訊號。如果「天線」數量正常，細胞接收到適當的生長訊號，就會正常地生長。而HER2基因的突變會令細胞的HER2受體增加，「天線」數量過多，細胞接收到過量的生長訊號，細胞就會不受控地生長及分裂。 學者Dennis Salmon想進一步研究HER2與癌症的關係，他發現約25-30%的乳癌都有高含量的HER2基因，而有這些乳癌都比較容易發生擴散及復發，病人的存活率明顯較低。

Dennis Salmon及Axel Ulirich兩位學者得知這個發現，簡直是如獲至寶，他們知道這將是一個可以革新癌症醫學的突破。他們希望說服Genentec藥廠把更多的經費放進HER2的研究，但藥廠的高層似乎不感興趣。直到一個意想不到的考合──Genentec藥廠某高層的母親得了乳癌，於是藥廠的態度突然間出現大轉變，並把很多的資源放了在這個研究上。

在Dennis Salmon的推動下，Genentec藥廠的科學家團隊最終發明了trastuzumab。抗體有一個特別的部分，令它只會與特定的抗體結合，就像鎖鑰與鎖。Trastuzumab就是利用了這一個原理，令它可以專一地阻擋HER2受體的訊號，這樣理論上阻止癌細胞生長，有效對付乳癌。

Transtuzumab的對抗HER2陽性乳癌的作用機制 （來源：Jones KL, Buzdar A. Evolving novel anti-HER2 strategies. The Lancet Oncology, 2009:10(12), 1179-1187.）

之後Dennis Salmon繼續進行臨床研究，他領導的隨機對照試驗（randomized controlled trial）進一步證實trastuzumab在HER2陽性乳癌的效用。比起單獨接受傳統化療的病人，接受傳統化療連同trastuzumab治療的病人有較好的反應比率及較高的存活率。而且新藥除了心臟毒性外，其他毒性比起傳統化療來說也不算強。如同imatinib一樣，美國FDA也是用”fast track”途徑加速它的審批，讓它可以盡快推出市面的。

到了今天，trastuzumab已經成為治療HER2陽性乳癌的中流砥柱，有千千萬萬的乳癌病人被這種劃時代的標靶藥物救活，甚至有新的研究嘗試用trastuzumab去治療其他HER2陽性的癌症，如結腸癌及胃癌。

在imatinib及trastuzumab推出之後，癌症的治療出現了一場革命，各式各樣的標靶藥物如雨後春筍般出現，例如治療肺癌的erlotinib、治療B細胞淋巴癌的rituximab、抑制癌腫瘤血管生長的bevacizumab、對多種癌腫有療效的sorafenib、sunitinib……　但作為先鋒的imatinib及trastuzumab，將永遠在醫學界的歷史上留下一個重要的地位。

資料來源：

1. Nowell, PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. Journal of Clinical Investigation, 2007:117(8), 2033-2035.

2. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood. 2005:105(7), 2640-2653.

3. Delaney P. HER-2 : The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 1999:91(15), 1329-1330. 

4. Hudis CA. Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. New England Journal of Medicine. 2007:357(1), 39-51.