諾貝爾獎前奏：大熱門免疫學

免疫系統是人體中其中一個最深不可測的系統，大概僅次於神經系統，所以免疫學從來都是諾貝爾獎的大熱門。

讓我們看看諾貝爾獎有史以來所有與免疫學相關的獎項：

Emil von Behring (1901)：發明血清療法，並把它應用於白喉的治療中（第一屆諾貝爾獎已經是頒給免疫學的研究）

Ilya Ilyich Mechnikov及Paul Ehrlich (1908)：前者發現白血球的吞噬作用（Phagocytosis），後者提出「側鏈學說」（Side-chain theory）去解釋抗體如何攻擊身體的入侵者

Charles Richet (1913)：發現及研究過敏反應（Anaphylaxis）  

Jules Bordet (1919): 發現補體（Complements）及抗體如何合作去攻勢致病原 

Sir Frank MacFarlane Burnet及Peter Medawar (1960)：發現獲得性免疫耐受（Acquired immunological tolerance） 

Gerald Edelman及Rodney Porter (1972) ：發現抗體的化學結構

Baruj Benacerraf, Jean Dausset及George Snell (1980) ：發現主要組織相容性複合體（Major histocompatibility complex，MHC），可以幫助解釋免疫系統如何區分本身及外來的物質

Nils Jerne, Georges Kohler及César Milstein (1984)：Nils Jerne解釋了免疫細胞的生成機制及「網絡理論」（Network theory），另外兩位科學家發明以融合瘤製造單株抗體（Monoclonal antibodies）的技術

Susumu Tonegawa (1987)：發現抗體多樣性產生的遺傳學原理，解釋為什麼人類的基因組只有約二萬條基因，卻可以產生百萬種不同的抗體

Peter Doherty及Rolf Zinkernagel (1996)：發現T免疫細胞如何透過「雙重辨認」去辨認出受病毒感染的細胞

Bruce A. Beutlerz, Jules A. Hoffmann及Ralph M. Steinman (2011)：前兩者發現先天免疫細胞上的Toll-like receptors，可以解釋先天免疫機制如何被活化；後者發現樹狀細胞（Dendritic cells）和其在後天免疫中的作用

看！洋洋灑灑的，何等壯觀！免疫學已經拿過如此多的獎，近年來又有沒有甚麼值得獲獎的新研究呢？

其中一個近年來最受注目的免疫學領域一定是T細胞。T細胞分為CD4+ T細胞及CD8+ T細胞。CD4+ T細胞又稱為輔助型T細胞，負責幫助其他免疫細胞工作；细胞毒性T细胞自接擊殺癌細胞或受病毒感染的細胞。

T細胞非常斤斤計較，它一定要認得自身細胞上一種叫的「主要組織相容性複合體」（Major histocompatibility complex，MHC）的蛋白質才會開始工作。就好像一個士兵，他一定會認得工作是由自己上司分配的，他才會開始工作。一個「三唔識七」的人分配工作給他，要他上場殺敵，他自然不會理睬。同樣道理，T細胞只會接受MHC分配給他的免疫工作，如果沒有MHC，它才不會理睬。MHC分為兩大類，分別是class I及class II。MHC class I出現在全身體所有的細胞表面上，而class II只出現在一些特別的免疫細胞表面上，我們稱那些特別免疫細胞為抗原呈現細胞（Antigen presenting cells）。CD4+ T細胞只認得MHC class II，而CD8+ T細胞只認得MHC class I。當外來致病入侵者進入細胞後，細胞會把入侵者的蛋白片段放在自己的表面上，用來警告T細胞「我們被入侵了，快幫助我們」。T細胞上的受體只要同時認得MHC及入侵者的蛋白片段，就會開始殺敵工作。

以上是科學家到大約上世紀約80年代為止對T細胞的認識。T細胞上的受體叫T-cell receptors（TCR），明顯地它是整個殺敵過程的核心，但當時科學家甚至連TCR是甚麼都未知道，他們最初以後它可能是一種類似抗體的蛋白，就好像B細胞的受體一樣。直到1983年，James Allison、Ellis Reinherz及John Kappler三個小組分別用單株抗體（Monoclonal antibodies）的技術辨認出TCR。請特別記著James Allison的名字，此君會在之後出現很多次。

TCR由α及β兩個多肽鏈構成，它們各有一個變異區（Variable region）和一個固定區（Constant region），變異區用來辨認相對的抗原及MHC。只有抗原及MHC同時出現，TCR才會認得。α及β多肽鏈中間由雙硫鍵連起來。TCR附近有CD3及ζ鍵兩個蛋白，雖然它們不是由共價鏈（Covalent bond）連起，但會幫助TCR把訊息傳遞到細胞中。

之後另一個免疫學尚未解決的大謎團是如何控制免疫細胞不會攻擊自己呢？

科學家發現原來TCR與抗原及MHC結合後的訊號並未足夠活化T細胞，而是要有另一個由T細胞上的CD28及抗原呈現細胞上的B7（CD80或者CD86）結合而產生的訊號。如果TCR與抗原及MHC結合，但沒有第二個訊號的支持，T細胞會以為自己出錯，於是自我毀滅。大部分的正常細胞都缺乏B7蛋白的，所以如果T細胞想攻擊它們，它們就會因缺乏第二個訊號而自我毀滅。

還記得James Allison嗎？剛才提及發現TCR的那位科學家。他在90年代又有新發現了。他發現了一個名為CTLA-4的受體。如果B7蛋白與T細胞上的CD28結合，就會發出第二個訊號去活化T細胞，但如果B7蛋白與T細胞上的CTLA-4受體結合，T細胞就會停止運作。這也許防止免疫系統胡亂攻擊自身細胞的一個機制。

除了CD28、B7及CTLA-4，日本科學家坂口志文在1995又發現了另一個可以剎停過度活潑的免疫系統的機制──一種特別的T細胞。這種特別的T細胞除了有CD4蛋白外，亦有CD25蛋白（一個IL-2受體）。坂口志文發現它對各種T細胞和B細胞都有抑制作用，可以調節和控制免疫反應。這種新細胞亦因此被命名為調節T細胞（Regulatory T cells）。這種細胞的成長及作用由一種Foxp3的因子所控制，科學家試過移走老鼠中的FoxP3基因，結果老鼠出現了很嚴重的自身免疫系統疾病。

剛才談及的研究好像太「離地」？一點也不，之前已經出場過幾次的James Allison更把這些基本發現帶到臨床醫學。他提出了利用攻擊CTLA-4的單株抗體來治療癌症的概念，後來研究人員就利用這個概念研發了一種叫ipilimumab的抗癌新藥物。Ipilimumab攻擊CTLA-4，令癌細胞少了一個抑制免疫系統的機制，超級活躍的免疫系統就可以殺死癌細胞。現在，ipilimumab已經獲準在末期黑色素瘤、前列線癌等癌症中使用。同樣地，坂口志文也正在研究一些針對調節T細胞的新抗癌藥物。

屈指一算，諾貝爾獎上次頒給免疫學的研究已經是5年前了。今年會否再頒給這個領域的科學家呢？6日後就知道了。

資料來源：

1. Call ME, Wucherpfennig KW. The T cell receptor: critical role of the membrane environment in receptor assembly and function. Annu Rev Immunol. 2005:23,101-25.

2. Postow MA, Callahan MK, Wolchok J. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. Journal of Clinical Oncology 2015:33,1974-1982. 

3. Walker LS, Sansom DM. The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Nat Rev Immunol 2011:11,852-63.

4. Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol 2008:8,523-32.