2016年7月22日 星期五

病理筆記:3個血液學的個案2

抱歉一直都未有空跟大家分享之前幾個個案(http://drstanford.blogspot.hk/2016/07/3.html)的診斷結果,已經被幾位朋友催過了。

這幾個個案其實出自澳洲皇家病理學院,所以我們都不太清楚病人的病歷,基本上只可以從顯微鏡中猜出最有可能的診斷。

個案1
這題比較困難,其實小弟最初都猜錯。但我們血液科團隊高層討論過後,覺得病人得的最有可能是hereditary pyropoikilocytosis,中文叫遺傳性熱變形血球症。

一般的紅血球是雙凹形(Biconcave)的,因為這個形狀可以增加紅血球的表面積,令氧氣可以以更快的速度透過紅血球的薄膜擴散,從而增加了它運送氧氣的速度。但要維持這個奇怪的形狀其實並不容易,因為薄膜要承受的張力很大,所以要一些稱為細胞骨骼(Cytoskeleton)的特別分子去維持它的形狀。而正常雙凹形的紅血球,在顯微鏡下就像一個紅色圈圈,中間有一部份比較淡色。

有一些病人遺傅了不正常的基因,以至紅血球薄膜上缺少一種稱為α-spectrin的細胞骨骼,所以它們的紅血球不能維持雙凹形形狀。如果這個基因缺憾輕微,病人的紅血球會變成橢圓形狀,我們稱這種不正常的紅血球為elliptocytes,而這個疾病為hereditary elliptocytosis 中文是遺傳性橢圓球形血球症)。但如果基因缺憾嚴重,病人便會得到更嚴重的hereditary pyropoikilocytosis。這種病人的紅血球不單是橢圓形狀,簡直是亂七八糟,奇形怪狀,包括了如眼淚形狀般的teardrop cells,細小球形的microspherocytes,裂碎了的schizocytes,甚至很多介乎幾種之間,我們根本難以分類的細胞。



傳統醫學教科書都說hereditary pyropoikilocytosis的病人很小的時候已經會有嚴重貧血,而且會有脾臟發大,容易生膽石,需要終生輸血。但我們個案的病人是一個懷孕第27週的33歲女士,有沒有可能呢?原來世事無奇不有,史丹福就找到了以下的一個法國的案例,的確有一名患有hereditary pyropoikilocytosis的婦女一直未被診斷,直到懷孕時才被檢查出來(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22796621)。

個案2
這個病人得的acute promyelocytic leukaemia,簡稱APL,中文叫急性早幼粒細胞白血病。這大概是作為血液病理科醫生最緊急,也不容出錯的一個疾病。因為這種白血病如果沒有得到適當的治療,病人可以在很短時間內出血至死,但如果病人得到適當的治療,存活率卻非常之高,可以高達九成五。所以這可以說是最壞的白血病,也可以說是最好的白血病。而是天堂或是地獄,就在於醫生是否能作出正確的診斷。

其實APL在顯微鏡下是很容易診斷的,它的白血球非常獨特,一看難忘。它們的細胞核分開了兩份,就像兩塊葉子,我們稱之為bilobed nucleus。基本上只要看到這個獨特的bilobed nucleus,我們也經可以即時作出診斷。傳統醫學院的教學說APL的細胞為hypergranular,有Auer rods,有faggot cells,但其實並不一定的。因為大約有5-10%的個案是屬於hypogranular variant,這類個案的細胞就會只有很少顆粒,而且幾乎沒有Auer rods。而我們的個案就屬於這種hypogranular variant。史丹福看過整張顯微鏡片,也只找到一粒有Auer rods的細胞。



下圖從網上找來的,可供大家參考,這就是一顆典型的APL細胞,中間粉紅色的一條條就是Auer rods,另外大家可以見到它的細胞核也是bilobed的,如兩塊葉子。



APL是由一種獨特的基因變異引起的。一般的neutrophils(嗜中性粒細胞
)都會沿著myeloblast → promyelocyte myelocyte metamyelocyte band cell mature netrophil的途徑成長,但APML有一個名為t(15;17)(q22;q12) PML-RARA的基因變異引起,它是由於第15條染色體及第17條染色體出現易位,導致產生了一種名為PML-RARA的壞蛋白,它會阻礙白血球的成長,令myeloblasts的成長停留在promyelocytes的階段。

之前提及過,APL最令人緊張的併發症就是流血,特別是腦出血。傳統醫學院的教學說是因為DIC,但新研究發現原因並不是那麼簡單。原來APML的異常白血細胞可以生產一種名叫annexin II的化學物,annexin II會刺激plasminogentPA的製造,從而刺激纖維蛋白分解溶解酶(plasmin)的製造。正常人體凝血是靠纖維蛋白(fibrin)形成血栓(blood clot),而過多的纖維蛋白分解溶解酶會把纖維蛋白都溶解掉,少了這種蛋白,血就不能凝結了,所以一流血就一發不可收拾。另外,APL的不正常白血細胞也會入侵骨髓,令骨髓不能正常製造血小板,這也是流血的另一個原因。

過去APL可以說是醫生及病人的惡夢,它可以以迅雷不及掩耳的速度奪去病人的性命。但現代醫學進步,我們現在已經有很有效的藥物可以幫到病人,例如有一種叫all trans retinoic acid的藥物,可以幫助未成熟的白血球跳過生長的障礙,從promyelocyte發展成正常的成熟neutrophils。這藥物非常有效,所以現時APL病人的存活率是極高的。

因此APL是血液病理科醫生最不容出錯及延誤的一個疾病,其他疾病如果出錯,之後尚有時間跟其他人討論,再作修改。但如果我們看漏了一個APL的個案,一個本來康復機會很高的病人就可能一命嗚呼了。

個案3
這個病人有嚴重貧血及低血小板。單看顯微鏡,我們看到很多紅血球碎片,它們的形狀有點像彎月的形狀,我們稱它們為schizocytesSchizocytes的存在代表microangiopathic haemolytic anaemia(微血管溶血性貧血),意思是微血管受到阻塞而變的窄小,當紅血球強行通過變窄的血管,就會被破壞,一部分的紅血球被撕爛,剩下的部分就變成了schizocytes。另外,我們也看到很多顏色較深較紫的紅血球,它們是新生的紅血球,我們稱它們為reticulocytes。它們的存在進一步確認了microangiopathic haemolytic anaemia的診斷,因為舊的紅血球受到破壞,身體就很努力地製造新的紅血球。



Microangiopathic haemolytic anaemia不是一個單一的病,而是一組病的統稱。有很多疾病都可以導致微血管變得窄小而做成這種情況,例如thrombotic thrombocytopenic purpura(簡稱TTP,中文叫血栓性血小板減少性紫癜)、disseminated intravascular coagulation(簡稱DIC,中文叫彌散性血管內凝血)、haemolytic uraemic syndrome(簡稱HUS,中文叫溶血性尿毒症候群)等。

TTP是由於一種名叫ADAMTS13的酶出了問題。我們身體正常的凝血機制需要一種名叫Von Willibrand factor的蛋白,負責連結血小枝及血管表面。Von Willibrand factor分子剛被製造時是很大的,要靠ADAMTS13把它分解成較小的分子。如果ADAMTS13出了問題,便不能夠把Von Willibrand factor分成小分子。大的Von Willibrand factor功效特強,簡直是「究極體」,它強得可以把正常在血管中行走的血小板都連結起來,造成微血管中的血栓,令微血管受阻變窄,所以有microangiopathic haemolytic anaemiaTPP有所謂的「五連環」,即微血管溶血性貧血、低血小板、發燒、腎功能受損及神經病變。如果病人有齊這「五連環」,我們便幾乎可以肯定他得到TTP,但其實很多TTP的病人都只有這五個中的其中數個病徵。

至於DIC,嚴格來說並不是一個疾病,而是一個疾病引起的情況。就好像咳嗽一樣,咳嗽不是一個疾病,它只是一個由其他呼吸系統疾病引起的情況。DIC可以由嚴重感染及癌症等的疾病引起。嚴重感染可以令身體的免疫系統產生IL-1TNF等化學物質,而且有些細菌本身也帶有內毒素,這些化學物質可以令血管上或血液內的tissue factor增加。Tissue factor與凝血因子7結合後就會激發起整個凝血系統,令血在全身體的不同血管中凝固起來,做成microangiopathic haemolytic anaemia。癌症引起DIC的機製略有不同,但基本上都是因為增加了tissue factor。凝血系統被激發後,抗凝血系統也會被激發以作抗衡。於是身體的凝血因子很快就被用盡,令病人流血不止。所以DIC也是一個很危急及很嚴重的臨床情況。

至於HUS,它在小童中較為常見,比較少在成人中出現。由於篇幅關係,我們就不詳談了。

但這幾個情況很難單從顯微鏡下分別,還是要再做多一點檢查。例如DIC的病人會有延長的凝血時間(PTAPTT),會有高D-dimer,而TTP的病人可用ADAMTS13檢測來確診,但這個檢查又複雜又昂貴,沒有一間公立醫院可以做這檢查,全香港唯一一間可以做這檢查的醫院是養和醫院。


至於我們這個病人,究竟是TTP或是DIC?如果是嚴重感染引起的DIC,便可以有發燒及呼吸困難的病徵。但如果病人真的有嚴重感染,我們應該會見到更高的白血球數量,甚至會在顯微鏡下見到一些白血球的特別變化,我們稱之為toxic changes,遲些有機會可以再作詳談。TTP的病人也會發燒,但呼吸困難則不是一個常見的病徵。所以我們始終沒有很確實的答案,在真實的臨床情況下,還是要驗一下PTAPTTfibrinogenD-dimer,才可以分辨它們。

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