基因工程創造出的超級免疫滅癌殺手－－CAR-T細胞療法

今屆諾貝爾生理學及醫學獎由兩位免疫學家艾立遜（James P. Allison）及本庶佑（Tasuku Honjo）奪得，他們分別發現CTLA-4及PD-1兩種免疫抑制受體，這個發現為我們帶來了ipelimumab、nivolumab及pembrolizumab等免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），成了一種對抗癌症的全新療法。

其實除了免疫檢查點抑制劑外，另一種形式的免疫療法CAR-T細胞療法也為血液癌症的治療帶來了全新的希望，可以預期它將在未來為醫學界帶來一個翻天覆地的大革命。史丹福甚至覺得這項研究非常有潛力去獲得未來諾貝爾生理學及醫學獎的肯定。

CAR-T細胞，全名是chimeric antigen receptor T細胞，即嵌合抗原受體T細胞。其實我們的身體其實有一個完善的免疫系統去對抗腫瘤，但腫瘤也有很多方法去欺騙我們的免疫系統，例如減少第一類MHC蛋白的顯現、減少共刺激分子（costimulator）的顯現、釋出細胞激素（cytokines）去抑制免疫系統等。

CAR-T細胞療法的原理是人工改造病人的T細胞，讓它們變成專門瞄著癌細胞攻擊的超級殺手。做法是先從病人體內抽取T細胞，然後利用基因工程技術，使用特別的病毒把T細胞受體改成嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor），這種受體就如一個GPS系統，它不會被癌細胞蒙蔽，且只會瞄準癌細胞上的目標來攻擊。這些裝備了嵌合抗原受體的T細胞就是CAR-T細胞，它們被改裝到只為一個目的而存在，就是殺死癌細胞。CAR-T細胞會在體外大量培殖至數十億至百億粒，然後就可以重新輸回病人體內，對癌細胞發出排山倒海的攻擊。

CAR-T細胞最先在1987年被以色列免疫學家Zelig Eshhar發明，之後Steven Rosenberg及Carl June等學者作了進一步的研究，例如研究如何在實驗室裡有效率地大規模培養CAR-T細胞及把它們重新放進病人體內。

Steven Rosenberg在2010年首先報告首個成功使用CAR-T細胞療法的案例，病人是一位晚期濾性細胞淋巴癌（follicular lymphoma）的病人。之後Carl June團隊的成員David Porter也於2011年報告了成功以CAR-T細胞療法令慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukaemia）病人進入完全緩解（complete remission）的病例。

賓夕法尼亞大學Carl June團隊的成員Stephan Grupp其後進行了一個更大規模的臨床研究，針對兒童及青少年的B細胞急性淋巴性白血病（B-acute lymphoblastic leukaemia）。他們的研究對象為曾經嘗試過多種傳統療法皆無效的病人，結果非常驚人，使用了CAR-T細胞療法後，有達90%的病人都有快速的反應，有不少病人甚至完全偵測不到癌細胞。

B細胞急性淋巴性白血病的癌細胞

CAR-T細胞療法也不是全無缺點的，雖然患者對它的反應率非常高，但它可以引發危險的細胞激素釋出症候群（cytokine release syndrome），造成發燒、心跳及呼吸急促、血壓下降、神志不清，甚至死亡。儘管如此，醫學界已經慢慢學懂如何控制這副作用。

2017年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）正式批准使用tisagenlecleucel，一種攻擊CD19的CAR-T細胞，來治療兒童或年輕患者的復發或難治的B細胞急性淋巴性白血病。這是首種獲FDA批准的CAR-T細胞療法，相信未來獲批准使用CAR-T細胞將會越來越多，用來治療的癌症種類也會越來越廣泛。CAR-T細胞療法必定會為癌症治療帶來一場全新的革命。

資料來源：

1.       Dunbar CE. Blood's 70th anniversary: CARs on the Blood highway. Blood. 2016; 128(1): 1-3.

2.       Zhao Z, Chen Y, Francisco NM, et al. The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies: advantages and challenges. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018; 8(4): 539-51.