貝多芬的健康狀況一直都是醫學界的未解之謎，這議題吸引了很多醫學學者的興趣。
貝多芬是一位失聰患者，失聰影響了他的音樂創作能力，但他憑著其不屈不朽的毅力，克服重重困難，最終在完全失聰的情況下創作出千古傳頌的《第九交響樂》。這狀舉至今仍為人所津津樂道。
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| 貝多芬的畫像（來源：Wikipedia） |
除了耳朵的毛病外，貝多芬亦患有慢性肝病。貝多芬生前曾出現黃疸、腹部腫脹、下肢腫脹等症狀，這些都是肝硬化與肝衰竭的症狀。醫生曾在死後為貝多芬進行解剖，並發現的他肝臟已經萎縮到正常肝臟體積的四分之一。
貝多芬失聰與肝硬化的成因是甚麼？基因突變是否致病的因素之一？要解答這難題，最好的方法當然是抽取貝多芬的DNA樣本進行基因分析。奈何這項工作的技術需求極高，因此長期以來都未有科學團隊能夠進行這工作。直到近日，這個幻想終於成真，由劍橋大學的生物人類學家貝格（Tristan
Begg）帶領的研究團隊成功對
8 組聲稱是貝多芬頭髮樣本中取得
DNA 進行基因分析。他們的結果在2023年4月被刊登在《當代生物學》（Current
Biology）期刊中。
貝多芬的肝臟
史丹福在經常強調，無論醫學檢測技術多麼先進，醫學診斷都始終離不開細心地研究病人的病歷。醫生們不能本末倒置，因為擁有尖端檢測技術而忽略病人的病歷。
因此，我們也不妨先從貝多芬的病歷說起。史丹福在在其他文章中詳盡地分析過貝多芬聽力問題相關的病歷，並在本文中集中討論與其肝病相關的病歷。
貝多芬自1792年開始已經有反覆的腹痛與腹瀉。之後，他時不時都會有類似的腸胃症狀。貝多芬曾經表示這些腹痛有時候會嚴重到令他需要「增加喝酒量去減少疼痛」。不過到了晚年，他發現喝酒反而會增加他的腹痛。
貝多芬的父親嗜酒如命，而貝多芬同樣非常喜歡喝酒。據聞貝多芬生前至少每天喝一瓶葡萄酒，不過我們無從稽考這傳言是否屬實。 然而我們可以從以下的故事中側面地了解到貝多芬有多喜歡喝酒。貝多芬曾經愛上自己的學生特雷莎．馬爾法蒂（Therese Malfatti）。他原本計劃在特雷莎父親舉行的宴會上演奏自己為她而寫的作品並求婚，誰不知貝多芬在宴會上還未求婚就喝醉了，求婚的事於是就不了了之。他所寫的琴譜也遺留了在特雷莎的家裡，多年後才被找到。更有趣的是，貝多芬原本把作品命名為《給特雷莎》，不過他的字跡太潦，後人竟然把作品名稱錯讀為《給愛麗絲》（Für Elise）。貝多芬這部愛意綿綿的鋼琴小品從未被女主角所聽過，但之後卻成為了名頌千古的作品，真是不得不令人慨嘆天意弄人。
除了腸胃症狀外，貝多芬亦時不時有關節痛的問題。1821年，貝多芬出現黃疸、腹痛與嘔吐。黃疸足足維持了幾個月。1825年，貝多芬出現了另一次嚴重的黃疸，甚至有流鼻血與吐血的情況。翌年，他的健康情況急劇惡化，他出現發燒，肝臟腫大、腹漲。醫生多次為他進行腹腔穿刺術去抽取腹腔内的腹水，每次都抽到10升或以上的大量腹水。大家可以想像一下一個人的腹內如果有多達10升的液體，他的腹部會漲得多麼誇張。
最終，貝多芬在1827年3月26日過身，享年56歲。貝多芬在死前仍然不忘喝酒，據說當貝多芬病入膏盲，時日不多時，他收到了友人贈送的葡萄酒，貝多芬已經病到連酒都喝不到，他說：「可惜，可惜，為時已晚！」 這句話竟然成為了他最後的遺言。
概括貝多芬的病歷，有學者認為反覆貝多芬的腹痛與腹瀉與發炎性腸病（inflammatory bowel disease）相關，又有學者認為他的關節痛可能是系統性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）的病徵。不過這些診斷的爭議較多，學界暫時並沒有共識。
然而根據病歷，貝多芬肯定患有肝硬化與肝衰竭，他的病徵與肝硬化及肝衰竭完全吻合。學界對這個診斷也是毫無異議的。
肝臟負責排出一種名為膽紅素（bilirubin）的色素。肝衰竭會令膽紅素積聚在體內。膽紅素雖然以「紅」命名，但其實它呈橙黃色。當過量的膽紅素積聚在體內，患者的皮膚與眼白會發黃，引起黃疸。
肝臟亦負責合成凝血因子，因此肝衰竭的患者缺少足夠的凝血因子，並容易有流血的問題。貝多芬曾有流鼻血的症狀，亦與肝衰竭吻合。
至於貝多芬吐血與腹水的症狀則相當有可能由肝硬化引起。肝硬化是指因肝臟長期受損而肝纖維組織增加的情況。肝硬化令血液相當難穿過肝臟內的血管，於是血液塞了在提供血液給肝贓的肝門靜脈，令該血管的壓力持久增高，引起肝門靜脈高壓（portal hypertension）。
大家可以把血管系統想像成水渠。當水渠被阻塞，污水排不走，就有機會產生「爆屎渠」這個災難性的現象，令排泄物如噴泉般從廁所湧出，這絕對是人生的其中一個大夢魘。同樣地，血液積聚在肝門靜脈中排不走，亦只好從其他的途徑排走。其中一個途徑是回流至胃食道靜脈。這會令該處的血管產生曲張，嚴重時甚至會破裂，令大量的血液從胃食道靜脈湧出。肝硬化的患者很容易因而死亡。貝多芬吐血的情況很有可能與肝門靜脈高壓引起胃食道靜脈曲張相關。
另一方面，肝門靜脈高壓亦會令血液中的水份被「擠壓」到腹腔內，形成腹水。肝衰竭亦影響肝臟合成一種名為白蛋白（albumin）的蛋白質，令血管內的滲透壓（oncotic pressure）下降，血液中的水份可以透過滲透作用（osmosis）離開血管，進一步加劇腹水的問題。貝多芬的腹上就是透過這些機制而形成的。
最後值得一提的是，肝病也可以影響紅血球的形態。在貝多芬的年代，血液病理學尚未有充足的發展，當年的醫生亦不懂得進行血液的形態分析。不過今天我們知道肝病會影響膽固醇代謝，令紅血球的膜出現異常，變成棘狀紅細胞（acanthocytes）。這種異常的紅血球像是「海膽」，三尖八角，它們的表面上有2至20個不規則的凸出。有些嚴重肝病的病人更會出現溶血性貧血，這個現象被稱為棘狀紅細胞溶血性貧血（spur cell haemolytic anaemia）。
慢性肝病患者的周邊血液抹片，紅色箭嘴指著的是棘狀紅細胞
單從病歷推斷，貝多芬的肝硬化與肝衰竭可能是來自喝酒引起的酒精性肝病，另一個可能性是由乙型肝炎病毒或者丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎。除此之外，有一些的遺傳性疾病也可以引起肝病，例如遺傳性血色素沉着症（hereditary
haemochromatosis）、威爾遜氏症（Wilson’s
disease）及α-1抗胰蛋白酶缺乏症（α-1
antitrypsin deficiency）等。因此文章最初提到的基因分析研究絕對有助我們了解貝多芬肝病的成因。
基因分析的結果
文章最初提到的研究團隊總共為8 組聲稱是貝多芬的頭髮樣本進行了基因分析，其中只有5組被斷定為確實來自貝多芬。
在介紹團隊所做的檢驗前，請先容史丹福簡短地介紹一下基因與疾病的關係。基因可以透過不同的模式引起疾病。有些遺傅性疾病屬於單基因疾病，也就是說疾病被一個或少數幾個基因變異組合所影響。在這些疾病中，基因的影響效應極強。如果一個人有致病的基因組合，就差不多必定會有疾病。單基因疾病的例子包括血友病、地中海貧血症與G6PD缺乏症等。但有也有疾病被多種基因變異所影響，它們被稱為多基因疾病。在多基因疾病中，單獨的一組基因影響效應較小，但多組基因可以互相影響，再加上環境因素一起影響增加患病的機會。常見的例子包括糖尿病、冠心病等。也就是說，有一些基因變異可以增加人患上糖尿病、冠心病的機會，但假如那人有健康的生活、充足的運動、均衡的飲食，他一樣有機會不會患病。
在基因檢測的領域來說，單基因疾病是比較容易分析的。團隊分析了55個與單基因失聰相關的基因與137個與罕見單基因系統性紅斑性狼瘡及發炎性腸道疾病等相關的基因。結果為陰性，也就是說貝多芬並沒有單基因性失聰及其他單基因的系統性疾病。
研究的另一個方向是探討貝多芬有否患上肝病及腸胃疾病。肝病及腸胃疾病大多屬於多基因疾病，因此基因分析較為複雜。研究的團隊於是採用了「多基因風險評分」的方法去分析。這方法綜合多個基因變異風險的總和去預計貝多芬患上這些疾病的機會率。結果發現貝多芬患有肝衰竭的風險很高，屬於第96百分位（percentile），亦即是表示貝多芬患有肝衰竭的機會比96%的人高。另外，團隊亦在樣本中發現了乙型肝炎病毒的基因，顯示貝多芬生前受到乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎病毒感染與高風險的基因變異加起來，為貝多芬肝衰竭的成因提出了充分的解釋。
研究分析了眾多與肝衰竭相關的基因。由於史丹福並非肝科專家，所以對當中的大部分基因都談不上相當熟悉。但研究中談及到的其中一個結果卻相當能夠吸引史丹福的眼球，因為當中牽涉到的基因與血液學息息相關──貝多芬擁有HFE
C282Y與H63D的基因變異。
HFE基因與遺傳性血色素沉着症
HFE基因負責製造出一種參與鐵質吸收調控的蛋白質。而鐵質是一種與血液學息息相關，密不可分的營養素。因為血紅蛋白是需要依靠鐵質去合成的，因此紅血球必須有足夠的鐵質才可健康成長。
鐵質作為一種如此重要的營養素，我們的身體當然有一個精密的機制去確保體內的鐵質保持在一個適當的水平。正所謂過猶不及，身體中的鐵質不宜過多，也不宜太少。太少鐵質會影響紅血球的成長，引起貧血，但過多的鐵質則會蓄積於體內，毒害肝臟、心臟及胰臟等器官，引起器官病變，造成肝硬化、心臟衰竭與糖尿病。
HFE基因突變正正會令身體不受控地吸引鐵質，破壞那個美妙的平衡，引起一種名為遺傳性血色素沉着症的疾病。醫生一般會用血清中的鐵蛋白（ferritin）濃度去推斷有病人體內儲存鐵質的情況。正常男性的血清鐵蛋白濃度為12 - 300ng/ml，女性12 - 150ng/ml。如果檢測者的血清鐵蛋白濃度高於1000 ng/ml，就可能患上了此病。
HFE的C282Y和H63D突變是最常見的兩種致病突變。其中C282Y突變的致病能力較高，與遺傳性血色素沉着症顯著相關，而H63D突變對遺傳性血色素沉着症的影響則較低。HFE的基因突變在歐美國家頗為常見，C282Y與H63D突變的頻率分別高達6.2%與14.0%。不過這些突變在亞洲人中非常罕見，因此香港的遺傳性血色素沉着症患者非常少。
正常人的細胞中有一對HFE基因，分別來自父親及母親。遺傳性血色素沉着症屬於一種體染色體隱性遺傳病（autosomal recessive disorder），也就是說單單一個HFE突變不足以致病，一個人需要同時有突變出現在一對HFE基因上，他才會有機會發病。根據統計，一個男士如果同時擁有兩條HFE C282Y突變基因，他的發病機會為28%。如果他時擁有一條HFE C282Y突變基因與一條H63D突變基因，發病機會則為13.5%。
貝多芬同時擁有HFE C282Y與H63D的基因變異，雖然這並不代表他必然會患上遺傳性血色素沉着症，不過他的身體有傾向吸收得較多鐵質，必然會增加肝臟的負荷。不幸的是，貝多芬除了HFE基因突變外，更同時擁有另一種高危基因PNPLA3的變異。PNPLA3的基因會增加貝多芬患上脂肪肝的風險。貝多芬的幾種基因突變，再加上他同時有乙型肝炎病毒感染，又喜歡喝酒。幾重打擊下，他的肝臟變得相當不堪一擊，他最終亦因為肝衰竭及肝硬化而過身。
那麼假如貝多芬活於現在，現代的醫學又能如何拯救他呢？
所謂預防勝於治療，幫助貝多芬的最好方法就是在肝臟尚健康的時候開始保護它。首先，貝多芬必須戒酒。抗乙型肝炎病毒的藥物可以抑制病毒，減低病毒對肝臟的傷害。至於鐵質過量的問題則可以透過放血治療（phlebotomy）的方式處理，這種療法可以移除患者體內的紅血球，而鐵質亦會隨同紅血球一起排出體外。不過如果貝多芬已經出現了嚴重的肝衰竭與肝硬化，以上的療法就不再有效，因為肝臟的傷害很大程度上是不能逆轉的，這時候就只有肝臟移植的方法才能拯救貝多芬。
資料來源：
Begg TJA, Schmidt A, Kocher A, Larmuseau MHD, Runfeldt G, Maier PA, et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology. 2023;33(8):1431-1447.e22.
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