諾貝爾獎前奏：血液疾病遺傳基礎的破解者

斯圖爾特·奧金（來源：https://dana-farber.org/）

2022年的諾貝爾獎得獎名單將於下星期公佈。在此之前，英國調查公司科睿唯安（Clarivate）宣佈了科睿唯安引文桂冠獎（Clarivate Citation Laureate）的得主。這獎項綜合考慮了論文的被引用次數、其他獎項的獲獎情況、對研究的貢獻度等。引文桂冠獎的很多得獎者之後都會問鼎諾貝爾獎，因此它被視為一個諾貝爾獎指標。

在20位得獎者中，以獲得生理學或醫學獎的哈佛醫學院兒科教授斯圖爾特·奧金（Stuart Holland Orkin）最引起史丹福的注意。因為奧金研究的是血液疾病的遺傳基礎，他的發現徹底革新了血液學的發展。

奧金研究主要集中在紅血蛋白疾病上，因此我們不妨簡單地重溫一下紅血蛋白的生化知識，以便大家了解奧金的貢獻。

紅血蛋白分子由四個亞基（subunit）組成，每個亞基都包含了一個血基質與一個球蛋白肽鏈（globin chain）。成年人最主要的血紅蛋白是HbA，由α鏈與β鏈兩種球蛋白肽鏈組成。HbA佔成年人紅血球中血紅蛋白約95%。新生嬰兒中最主要的血紅蛋白是HbF，它由一對α鏈與一對γ鏈組成。當嬰兒長到約6個月大時，嬰兒的就會慢慢不再合成γ鏈，改為合成β鏈，體內的紅血蛋白亦會因此由HbF慢慢轉換成HbA。

而我們熟悉的地中海貧血症就是由於球蛋白肽鏈失衡而引起。正常成人血液中最重要的血紅蛋白是HbA，包含了兩條α球蛋白鏈與兩條β球蛋白鏈。α球蛋白鏈與β球蛋白鏈就似是一陰一陽，本是非常平衡，陰陽調和。當這個美妙的平衡被打破，血紅蛋白就會出現問題了。情況就如一個聯校舞會，一定要有男校生與女校生參加，否則男女平衡被打破，多出的一方找不到舞伴，於是只好男生與男生配在一起跳舞，或者女生與女生配在一起跳舞，非常尷尬。同樣地，當α鏈或β鏈其中一面太多，就只好自己配在一起，形成異常的血紅蛋白。這些異常的血紅蛋白並不穩定，令紅血球易受破壞，做成溶血。

奧金早年的研究興趣是尋找引起乙型地中海貧血症（β thalassaemia）的β球蛋白鏈基因突變。他發現東南亞、印度與地中海等不同種族的人各有不同的流行基因突變。他發現乙型地中海貧血症的遺傳基礎原來比大家所想像的要複雜得多，因為β球蛋白鏈基因突變的方式有很多，有的會影響轉錄（transcription），有的會影響轉譯（translation），有的甚至會影響RNA剪接（RNA splicing）。

1986年，他利用定位克隆法（positional cloning）發現與慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease）相關的基因──CYBB。慢性肉芽腫病是一種罕見的先天性免疫缺陷疾病，患者的NADPH氧化酶功能出現問題，影響嚐中性白血球殺菌的能力，令病人的免疫力變弱，極容易受到細菌感染。

1989年，他發現了首個造血的轉錄調控基因──GATA1。他之後又再發現了很多其他造血的轉錄調控基因。他利用小鼠的基因標的（gene targeting）技術，發現這些轉錄調控基因的功能，因此他又有「分子造血之父」（father of molecular haematopoiesis）的稱號。

近來，奧金又有另一個突破性的發現。他發現嬰兒由合成γ鏈轉換成合成β鏈的過程由BCL11A基因控制。這個發現除了是基礎科學上的重大突破外，也在臨床醫學上有重要的應用。因為乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症（sickle cell anaemia）都是β鏈的問題所引致，假如我們有方法把成人病人由合成β鏈從新轉換成合成γ鏈，那麼病人體內的血紅蛋白就可以由HbA轉回HbF。HbF是新生嬰兒使用的血紅蛋白，但功能上完全正常。病人的血紅蛋白回復正常後，就不用再飽受貧血及其他併發症之苦。近年，利用CRISPR-Cas9技術來抑制BCL11A基因成了治療乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症的新研究方向，而這治療方案的理念正正是沿自奧金的發現。

奧金作為多種血液疾病遺傳基礎的破解者，對血液學的發展作出了重大的貢獻。不知道他的貢獻又會否得到諾貝爾委員會的認同呢？

資料來源：

Kazazian HH Jr. 2014 William Allan Award introduction: Stuart Orkin. Am J Hum Genet. 2015 Mar 5;96(3):352-3.