2017年12月24日 星期日

「聖誕」病與「聖誕」因子

又到聖誕,史丹福謹祝大家聖誕快樂。史丹福今次打算為大家介紹一個以「聖誕」命名的血液疾病。

話說早在接近二千年前,猶太人已經發現有一些男性小童會在割禮後出現傷口持續出血的情況。這個情況似乎會在家族近親中出現,所以猶太人就訂立了規矩,但凡有兩名兄長在進行割禮後有不尋常的出血情況,他們的弟弟們就不需要進行割禮。到了19世紀,John Conrad Otto最先為這個在男性中出現的出血疾病進行了現代的描述,這就是我們所知的血友病(haemophlia)。

直到1950年代初為止,科學家一直都相信血友病都是由凝血因子VIII(當時被稱為「抗血友球蛋白」,antihaemophilic globulin)的缺乏所引起。然而在1951年,Robert Gwyn MacfarlaneAlexander Stuart Douglas兩位在牛津大學工作的凝血研究先驅者發現一種新型的血友病,他們做凝血的檢查發現這種新型血友病患者的凝血問題竟然可被傳統血友病病人的血清所改正,也就是說這種新型血友病的病人所缺乏的並不是凝血因子VIII,而是一種全新發現的凝血因子。於是兩位凝血學者就以首位被發現有這個病症的病人──Stephen Christmas來為疾病命名。這種新型血友病被稱為Christmas disease,而新發現的凝血因子則被命名為Christmas factor,這個發現大大加深了科學家對凝血路徑的認識。

我們現時所理解的凝血路徑,「聖誕」病所缺乏的「聖誕」因子就是凝血因子IX(來源:Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate haematology. 2016. Chichester, West Sussex: Wiley Blackwell.)

發表這個發現的報告正好在英國醫學期刊(British Journal of Medicine1952的聖誕版中登出,所以就令更多人把這種血友病與聖誕聯繫起來。當時其實有一些意見認為不應將這種凝血因子與聖誕聯繫起來,作者們則不以為然,並開玩笑地回應道「這種凝血因子的先驅蛋白並不會被命名為聖誕前夕因子("Christmas eve factor")。」但「聖誕」病這個名稱現在也不常用了,現在的醫生與科學家普遍稱傳統的血友病為甲型血友病(haemophilia A),「聖誕」病為乙型血友病(haemophilia B)。而「聖誕」因子則被稱為凝血因子IXfactor IX)。

Stephen Christmas終其一生都與這個以他命名的疾病搏鬥。最初可以幫助血友病病人的方法就只有輸新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma)。這些血漿取自正常人,含有不同種類的凝血因子,但濃度不高,所以病人需要輸很大的劑量才能令凝血功能回復。到了196070年代,新科技的出現終於令凝血因子可以解立地提取出來,製成凝血因子VIIIIX的濃縮製劑(factor concentrate),大大地增加了凝血因子的濃度,惠及病人。

但可惜到了1980年代,一場史無前例的大災難深深地影響了血友病人。因為當時醫學界對很多病毒的了解都不深,人們未了解到經血液製品傳播病毒的危險性,所以亦沒有為血液製品進行病毒檢查,結果令大批血友病患者染料到愛滋病毒或丙型肝炎病毒。事實上,愛滋病在1980年代剛被發現的時候,除了同性戀者外,血友病人就是另一個感染率很高的羣體。

我們今次故事的主角Stephen Christmas也不幸地因為輸血液製品而感染了愛滋病毒。在受感染之後,他一直在加拿大血友病學會(Canadian Hemophilia Society)中非常活躍地推動令血液製品變得更安全的活動。然而他仍然在1993年聖誕前的5天因愛滋病離世,享年46歲。雖然他的一生非常不幸,與「聖誕」普天同慶的氣氛大相逕庭,但他卻大大加深了人類對凝血路徑及血友病的認識。

幸好現在不少國家都採用利用新技術,如病毒失活(viral-inactivated)或基因重組(recombinant)方法製造出來的凝血因子濃縮製劑,大大減低了血友病人的風險,避免如Stephen Christmas的悲劇再次發生。

參考資料:

1.      Mannucci PM. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003; 1: 1349-55.


2.      Giangrande PLF Six characters in search of an author: the history of the nomenclature of coagulation factors. British Journal of Haematology. 2003: 121; 703-712.

2017年12月10日 星期日

從精液研究中破解亞士匹靈的秘密

亞士匹靈(aspirin)也許是史上最成功的藥物之一,它最初推出市面的時候被用作消炎止痛藥及退燒藥,瞬間瘋靡全球。到了上世紀6080年代,研究人員發現亞士匹靈除了消炎止痛退燒外,更有抗血小板的作用,可以用來預防冠心病與中風,於是亞士匹靈的旋風再次掀起,銷量到今天仍然高居不下。

但亞士匹靈的作用機制究竟是什麼呢?這個問題在藥物推出多年後仍然是個秘密,直到幾十年後才被人破解,而破解的契機竟然是個有關精液的研究。今次就讓史丹福跟大家介紹這個有趣的故事。

讓我們先從亞士匹靈的歷史說起。話說早在二千多年前,古希臘人已經以柳樹皮作藥物。有「醫學之父」之稱的古希臘醫師希波克拉底(Hippocrates)就懂得把柳樹皮磨成粉末治病,用作治療婦女生育時的痛楚。到了19世紀,化學技術極速興起,德國藥劑學家Joseph Buchner1828年成功提煉出柳樹皮的活性物質,這種物質又黃又苦,Joseph Buchner把他命名為水揚苷(sialin),取名自柳樹的拉丁名字。其後,科學家又以不同的方法改量水楊苷的分子,得出水楊酸(salicylic acid)及乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid)等新化合物。

1897年,德國製藥及化工集團拜耳(Bayer)使用了新的方法大規模乙醯水楊酸並製造藥物,這種新藥物被命名為亞士匹靈。到了1899年,拜耳已在全球市場銷售此藥,之後亞士匹靈極限歡迎,銷量極高。到了19501960年代,新藥paracetamolibuprofen的出現令亞士匹靈受到到不少挑戰。但由於醫學界發現了亞士匹靈的另一用途──抗血小板。於是,亞士匹靈的銷量再次回升,只不過今次是用於預防冠心病與中風。

至於亞士匹靈的作用機制,就要由上世紀的30年代說起。當時美國兩位婦產科醫生發現人類新鮮精液可以令到子宮的肌肉收縮。隨後科學家又發現精液不但能令子宮肌肉收縮,如果把它注射進動物體內,更有降低血壓的效果。Ulf von Euler,因神經末梢傳遞物質研究而獲得1970年諾貝爾生理學及醫學獎的科學家,也對這個現象很有興趣。他對精液中的活性物質進行了初步鑑定,並把它命名為前列腺素(prostaglandin)。這個名稱其實並不準確,因為現在我們知道「前列腺素」是由精囊而不是前列腺分泌,但由於這個名稱早已深入人心,這個歷史遺留的錯誤就一直沿用至今。

Ulf von Euler嘗試純化出前列腺素,但礙於當年的技術所限,他並沒有成功。但他找了兩位接班人──Sune BregstörmBengt Samuelsson。他們二人對前列腺素做了很多突破性的研究,例如Bregstörm的研究小組首先純化出兩種前列腺素(前列腺素E1與前列腺素F1α)的結晶,並用了質譜儀(mass spectrometry)及氣相層析儀(gas chromatography)等問世不久的新技術來定出它們的化學結構。他又分離出前列腺素家族的其他分子,並與Samuelsson一起證實前列腺素是由花生油烯油(arachidonic acid)所代謝出來的。

花生油烯油是一種組成細胞膜的胞肪酸。當有需要時,就會被磷脂水解酶(phospholipase)釋放出來,用以製造前列腺素。

然後,1969年,英國的教授John Vane在患有過敏發炎反應的兔子肺部分離出一種能引起動脈收縮的物質,他就把這種物質直截了當地命名為「兔子動脈收縮物質」(rabbit aorta contracting substance)。Vane其後又發現「兔子動脈收縮物質」可以令血小板凝集。

介紹了一堆從精子研究衍生出來的生物化學研究結果,相信大家都已經有點不耐煩了。這跟亞士匹靈有甚麼關係呀?大家稍安無燥。最先把這些研究連上關係的是Vane,他發現亞士匹靈會抑制「兔子動脈收縮物質」,隨後他又發現亞士匹靈與其他的一些非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,簡稱NSAID)可以抑制前列線素的合成。

至於「兔子動脈收縮物質」是甚麼?Samuelsson經過不少生物化學的分析,發現它是兩種物質的混合物,他把這兩種物質分別命名為前列腺素H與血栓素(thromboxin)。

現在讓我們把前列腺素的合成路徑綜合起來:

前列腺素家族的合成路徑 (來源:Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 2015;  Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.)

 有了這些生物化學知識,我們就可以清楚地解釋亞士匹靈及非類固醇消炎藥的各種作用及副作用。亞士匹靈可以抑制環氧合酶(Cyclooxygenase ,簡稱COX),從而抑制前列腺素的合成。前列腺素是引起發炎的活性物質,抑制前列腺素的合成自然就可以消炎止痛。另外,亞士匹靈也可以透過抑制血栓素的合成來抑制血小板的激活,以防止血管栓塞。但亞士匹靈與非類固醇消炎藥同時也抑制了前列腺素E2等保護胃部黏膜的物質,所以會引起腸胃出血的副作用。

Sune BregstörmBengt SamuelssonJohn Vane三位科學家憑著前列腺素與亞士匹靈的研究獲得了1982年諾貝爾生理學及醫學獎。回到最初,他們的研究成果其實都是沿自一些精液的研究。當時誰又會意識到這些對精液的研究最後竟然成為了破解亞士匹靈秘密的關鍵,並幫助到我們研發新一代止痛藥?

所以說,世界上沒有無用的學問。史丹福時常聽到或者在網上看到人質疑「點解我要學(生物、化學、數學、物理、歷史、地理... 任何學問,請自行配對)?呢樣野有咩用?」,其實這未免太自大了。一門你不了解如何去用的學問,並不代表它沒有用。史丹福覺得我們對各種學問都應該懷著一份尊敬與欣賞的心情,這些你未懂得如何去用的學問,也許在一天會把你提升到新的高度。而且姑勿論一門學問的實用價值如何,單單是學會一門新學問,讓我們認識這個世界更多的一份滿足感,已經是學習的大「用途」了。

資料來源:

1.   The aspirin story - from willow to wonder drug. Desborough MJR , Keeling DM. Br J Haematol. 2017; 177: 674-83.

2.    Prostaglandins and inflammation. Ricciotti E, FitzGerald GA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 :986-1000.

2017年12月3日 星期日

維多利亞女王的基因如何摧毀了俄羅斯帝國?

以下這個故事,也許大家都耳熟能詳了,但有趣的故事不妨一聽再聽。

話說俄國沙皇尼古拉二世(Nicholas II)與皇后連續誕下了4位公主,但他們很渴望有一位王子可以做王國的繼承人。幾經辛苦,他們終於在1902年誕下了一名小王子,二人把小王子視為掌上明珠。但小王子有一個怪病,他剛出生時肚臍處竟會無端地出血,而且血流幾天也停不住。之後他只要受到輕微的碰撞就會出現一大塊瘀黑。更糟糕的是,小王子也時常出現關節內出血的情況,關節很容易就會又腫又痛,甚至影響活動。

沙皇與王后為了保護王子,就下令龐大的保鏢隊伍貼身保護,避免王子受到碰撞。但王子仍然頻頻出事,他只要受到少少損傷就會流血不止,有許多次差一點就死去。最後,王子甚至要套上沉重的鐵支架,來防止碰撞。

沙皇與王后已經請來了最好的醫生,都依然沒法治好王子的病。人在絕望的時候就難免會想歪,於是二人開始把希望轉去「神秘力量」中。當時有一位「神僧」拉斯普廷(Grigori Rasputin),他以散播預言和施展巫醫為業。由於他正確預言出俄羅斯某地的乾旱,又治好沙皇尼古拉二世叔父尼古拉大公的狗,以致聲名大噪,於是沙皇就去尋求他的幫助。


「神憎」拉斯普廷(來源:維基百科)
拉斯普廷雖然是個騙子,但他很懂得穩定人心,有人說他很擅長催眠術,而且總能夠把痛苦至極的小王子穩定起來。他因此得到了王后信任,成為了王后最寵信的人。自此他權傾朝野,他可以自由出入王宮,官員的任命都要先博得他的同意,他甚至罷免了很多反對他的官吏和貴族。

拉斯普廷雖為「僧人」,卻荒淫無道到極點。他每天上午起床開始禱告和信徒接觸,收取他們給的錢物,下午就開始跟好幾個女人同時淫亂,日日如是。而且他不管美醜老少,來者不拒。當他成名後,更是越來越放縱,而且大量婦女被他的名氣所吸引,希望被他「祈福」。

最後,由於拉斯普廷擾亂朝政,有很多人到俄國這個政權相當不滿,最後決定要暗殺拉斯普廷。拉斯普廷被暗殺的故事也相當具戲劇性,據聞暗殺者下了足以殺死好幾個人的毒藥,他卻絲毫無損。暗殺者又用子彈射他,當他們以為拉斯普廷已被射死,拉斯普廷卻又突然彈起反抗。暗殺者再補上子彈,再加以重擊和刀刺,最後把他丟入河中。之後的解剖報告發現他在水中至少爭扎了8分鐘之後才浸死。人們對拉斯普廷的荒淫恨之入骨,在他死後把他的性器官切下,發現他的性器官長達28.5厘米,現在它被存放於聖彼得堡一間博物館中。

拉斯普廷雖死,但群眾對沙俄政權的不滿也已經積累到頂峰了。最後俄國爆發了革命,沙皇一家被殺。沙俄政權的倒下間接促成了列寧共產政權的興起。

其實俄羅斯王子的這個怪病不只在他身上出現,當時歐洲皇室男成員很多成員都要類似的症狀,所以這個病被稱為「皇室病」。奇怪的是女成員卻似乎都沒有受到影響。

現在我們知道,當年皇室成員所患的是乙型血友病(haemophilia B),一種遺傳性的疾病。患者因為X染色體上的基因突變而缺乏凝血因子IX,引起流血症狀。這個基因是一個個X連鎖隱性基因(X-linked recessive gene),也就是說如果病人有其中一條X染色體帶有突變的基因,但另外有一條沒有突變基因的X染色體,那病人會成基因攜帶者,可以把有問題的基因傳給下一代,但病人本身並不會發病。男性有一條X染色體與一條Y染色體,所以只要遺傳到血友病基因就一定會發病。女性有一對X染色體,所以即使其中一條X染色體帶有突變基因,也只會成為基因攜帶者而不會發病。另外有一種跟乙型血友病很相似的疾病,叫做甲型血友病haemophilia A,這個病都是X連鎖隱性基因疾病,但病人欠缺的是凝血因子VIII而不是IX

血友病基因很罕見,所以這個病在一般人中並不常見。但當年的歐洲皇室講求血統純正,門當戶對,所以王子都會與公主通婚。皇室之間其實很多都有親屬關係,很多通婚的公主王子都是表兄弟姊妹。原來大英帝國的維多利亞女王Queen Victoria是一位乙型血友病的基因攜帶者,靠著歐洲皇室間的近親通婚,她的基因傳遍不同國家的皇室,包括德國、西班牙與俄羅斯,並禍及了俄國的小王子。大家可以看看以下的基因家族譜,就可以知道她的一條基因影響了多少個歐洲王室成員。

維多利亞女王的基因家族譜(來源:emersonkent.com)

維多利亞女王的基因間接促成俄國革命,蘇俄興起。維多利亞女王本來是資本主義的代表人物,但她的基因卻促成了蘇維埃這個共產政權的興起,成為資本世界的大敵人,真是很諷刺。

到了今天,治療血友病要比當年容易得多了。如果俄羅斯王子生於今天,他就不用依賴「神僧」拉斯普廷,他只要定期接受凝血因子的注射,就可以大大減少流血的症狀。

最後一個問題,究竟當年拉斯普廷為什麼可以穩定到王子的病情呢?這人個問題眾說紛紜,其中一個說法是當年的醫生用亞士匹靈來治療血友病,亞士匹靈是抗血小板藥,會令流血情況更加嚴重。所以拉斯普廷就算甚麼都不做,王子的情況都一定比經醫生治理來得好。