2022年10月15日 星期六

流產不斷的安妮女王

安妮女王(來源:Historic UK)



縱觀歷史,女王的統治似乎與英國的國運有著難以言喻的微妙關係,英國歷史上好幾個最輝煌的時期都是在女王統治時出現的。

安妮女王(Queen Anne)的功積雖然未及威震天下的伊利沙白一世與維多利亞女王,但她在任期間的建樹頗多。 安妮是一位順應時代變化的君主。在她即位時,議會已掌握相當的權力。安妮安守本份,不會貪戀權力,反而樂於把權力下放給議會,並擔當起政黨間協調與平衡的角色。安妮女王統治期間完善了政黨政治,令君主立憲制得以在英國成功發展。

在安妮女王的統治下,英國對內對外都有不錯的成就。對內,英格蘭與蘇格蘭正式合併,奠定後來大英帝國的基礎。對外,英國在西班牙王位繼承戰爭期間攻佔西班牙軍事要地直布羅陀(Gibraltar)。直布羅陀極具戰略意義,它位於伊比利半島的末端,是通往地中海的入口。英國控制此地,就能夠控制地中海到大西洋的海上貿易。

然而,相較起歷史功積,後世似乎對安妮女王的「八卦史」更感興趣。如果我們問一位英國人對安妮女王有何印象,他大概會回答「流產過很多次」。事實上,安妮女王共懷孕過17次,當中有11次都發生流產,3次為死胎,兩位在18個月前離世,活得最久的孩子威廉(William)也只活到11歲。

流產對婦女的心理打擊非常大,安妮要面對11次流產,其他的孩子也很早就過身,她的心內想必面臨過如刀割般的痛楚。


安妮女王的病歷

反覆流產是婦產科中重要課題,成因大致上包括染色體異常、子宮畸形、內分泌異常及抗磷脂質綜合症(antiphospholipid syndrome)等。

那安妮女王反覆流產的原因是甚麼呢?

史丹福在讀醫時,教授們經常強調,病歷是最重要的診斷工具,一份好的病歷有時甚至比高科技的儀器檢查更為重要。因此我們不妨細閱女王的病歷,從中尋找蛛絲馬跡。

1683年,安妮17歲下嫁給丹麥的佐治王子(Prince George),當時她仍未登基為女王。1684年,她的首次懷孕誕下了死胎。她在1685年及1686年誕下兩個女兒,可惜她們都在1687年死於天花。之後安妮共流產3次。1689年,她誕下兒子威廉。威廉是位體弱的孩子,他的頭部比例太大,而且有步行困難。以今天的醫學知識分析,他有可能患有水腦症(hydrocephalus,又稱腦積水)。威廉在11歲生日後幾天便發燒並過身,相信是死於某種感染。威廉出生後,安妮誕下了一位女兒及一位兒子,二人都在出生後一天內離世。之後她再懷孕了8次,但全都出現流產或死胎。她的最後一次懷孕發生在1700年。

1702年,她登位為女王。1708年,她心愛的丈夫佐治過身,安妮亦在1714年過身,享年49歲。

如果從產科的角度來說,首兩位女兒死於天花以及兒子威廉死於感染應該與安妮自己的身體狀況無關,然而其餘的流產、死胎及出生後短時間內過身的孩子則明顯與安妮自身的健康有莫大關係。因此我們需要再了解一下安妮的其他病歷。

安妮的非產科病歷中有三點值得留意的地方。

第一點是「痛風」。1698年,安妮33歲時首次被紀錄患有「痛風」,她的「痛風」影響了手指、腳指、膝等多個關節,並令她行動困難。例如她在35歲時參加登基典禮的時候就需要人用轎子抬她過去。聰明的讀者朋友大概會留意到我用引號括著痛風,原因是安妮的症狀與現代醫學中的痛風有很大出入,痛風的患者多是年齡較大的男性,而且大多影響單一關節,最常受影響的是腳大姆指的蹠趾關節(metatarsophalangeal joint)。安妮的病發年紀比一般的患者小很多,而且典型的痛風並不會如安妮的症狀般影響多個關節。基於以上的分析,我們可以合理地懷疑安妮所患的應該是另一種會影響多關節的關節炎。

第二個重要的病歷要點乃她臉上的紅疹,這些紅疹出現的時間與她「痛風」發作的時間吻合。這些紅疹似乎令安妮女王非常困擾,甚至有紀錄顯示安妮需要用顏料去遮住臉上的紅疹。

最後,安妮女王的身型非常浮腫。當時的人可能純粹覺得女王肥胖,不過以現代醫學來說,浮腫的原因可以是水腫(oedema),甚至是腹腔積水。水腫的主要成因包括腎病綜合症(nephrotic syndrome)、肝衰竭與心臟衰竭。

到此,安妮女王反覆流產的原因已經呼之欲出。假如你有受過一定的醫學訓練的話,相信你已經能夠推斷出安妮所患何病。

安妮女很有可能患上系統性紅斑狼瘡症(systemic lupus erythematosus)。

系統性紅斑狼瘡症是一種自身免疫性疾病。患者的免疫系統失調,不正常地產生過多抗體,並攻擊病人自己的身體組織。打個比喻,人體的免疫系統本來負責守衛身體的安全,就像外國的警察一樣。而系統性紅斑狼瘡症患者體內的情況就好像外國的警察忽然失控,攻擊市民一樣。

系統性紅斑狼瘡症主要影響年輕女士,發病年紀約為1540歲。此病在女性中出現的機會大很多,男女患病的比例約為1:9。安妮女王的性別與發病年紀都與典型的患者相當吻合。

讓我們再來看看系統性紅斑狼瘡症症狀。系統性紅斑狼瘡症是種惡名昭彰的全身性疾病,可以影響身體多個系統,以下為此病的一些主要病徵:


  • 蝴蝶斑(malar rash):臉部雙頰出現紅斑,最典型的形狀是類似一雙蝴蝶。安妮女王臉上的紅疹很有可能就是蝴蝶斑。
  • 圓盤狀皮膚疹(discoid rash
  • 光敏感,被陽光照射之後皮膚會出現強烈的反應
  • 口腔潰瘍
  • 關節炎:患者的多個關節都會發炎,安妮女王所謂的「痛風」應該就是系統性紅斑狼瘡症所引起的多發性關節炎。
  • 臟病變患者會有蛋白尿的情況。蛋白質持續從尿液中流出,令血液中的蛋白質減少,這會令血液的水份透過滲透作用osmosis滲出血管,走到身體的軟組織內,引起水腫。
  • 漿膜炎(serositis):漿膜是為覆蓋器官外層的組織,例子包括胸膜、腹膜及心包膜。漿膜炎可令漿膜產生異常的液體,並積聚在體腔內。安妮女王腹部漲大,這可能是由漿膜炎相關的腹腔積水引起。
  • 神經或精神異常
  • 血液變化:包括溶血性貧血、白血球過低、淋巴球過低症、血小減少(終於來到我們最愛的血液!不過從安妮女王的病歷來看,我們沒有證據去顯示她有以上提及的血液問題
  • 免疫學變化:由於患者的免疫系統失調,他們的體內會出現各種異常的抗體,例如抗雙縷 DNA 抗體陽性(anti-dsDNA antibody)、抗 SM 抗體(anti-SM antibody)及狼瘡性抗凝固素(lupus anticoagulant)。

 那麼流產呢?我們已經介紹了很多的病徵,為何始終未有提及系統性紅斑狼瘡症與流產的關係?請別著急。讓我們賣一個關子,先介入一下剛剛提及過的狼瘡性抗凝固素。

 

耐人尋味的狼瘡性抗凝固素

狼瘡性抗凝固素(lupus anticoagulant)是一種怪異的抗體,並會引起一種耐有尋味的凝血現象。要理解其奇怪之處,我們必須由凝血檢查說起。

簡單來說,最基本的凝血檢查可以分為凝血酶原時間(prothrombin time,簡稱PT)及活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,簡稱APTT)兩種,它們兩者分別代表了外在路徑(extrinsic pathway)及內在路徑(intrinsic pathway)的功能。時間延長就代表凝血路徑的功能異常,變相令病人更易流血。

然而,狼瘡性抗凝固素卻反其道而行,這種物質雖然可以延長APTT,卻不單不會令病人容易流血,更會增加他們出現血栓的機會。這個與直覺相違背的現象與膜聯蛋白A5annexin A5)的運作有關,不過史丹福就不在此詳細說明當中的生理機制了,有興趣的朋友可以參考小弟舊作《血液狂想曲2——血液的抗爭與救贖》中的文章《凝血檢查知多少》。

狼瘡抗凝血因子除了會令病人容易生成血栓,更會引起流產(終於賣完關子!)。安妮女王反覆流產的原兇很有可能就是狼瘡性抗凝固素或相關的抗心磷脂抗體(anti-cardiolipid antibody)及抗β2糖蛋白1抗體(anti-β2 glycoprotein 1 antibody)。

如果病人有反覆流產或血栓,並且在血液中檢測到狼瘡抗凝血因子、抗心磷脂抗體或抗β2糖蛋白1抗體,臨床上就會被稱為抗磷脂質綜合症。研究顯示約1015%的反覆流產女士都患有抗磷脂質綜合症。

至於狼瘡性抗凝固素為何會引起反覆流產呢?當中的機制尚未完全清晰,但相信與抗體引起的發炎反應、補體(complement)活化與胎盤血栓相關。這幾個機制都會損害胎盤,令母親無法把氧氣與養份正常地傳送給腹中的胎兒,影響胎兒的正常生長。

 

歷史的漣漪

安妮女王並無子嗣,這個不幸如漣漪般漸漸擴大,最於把英國歷史推向了一個截然不同的道路。 根據《1701年王位繼承法》,英國王位繼承人必須是新教信徒,而血緣和安妮女王最接近的新教信徒竟然是位關係已經非常遙遠的德國貴族——喬治(George Louis)。喬治就這樣成為漢諾威王室的第一位國王,史稱喬治一世。

喬治一世是位德國人,根本就不懂英語。他身在英國,連基本的溝通都有所困難,更惶論是統治國家。於是他任命了輝格黨(Whigs)領袖沃波爾(Robert Walpole)為內閣首領,這是首相職位概念的前身。雖然「首相」一詞在當時並沒有得到法律的官方認可,不過後人普遍認為他是英國歷史上第一位首相。自此,國王不再親身出席議會會議,令王權進一步下降,促進了英國的君主立憲制度與首相制的發展。

如果安妮女王留有子嗣,今天英國的王室亦會截然不同。因為今天的英國王室成員都是喬治一世的直系血親,例如現任英王查理斯三世就是喬治一世的曾曾曾曾曾曾曾孫。

 

資料來源:

Emson HE. For the want of an heir: the obstetrical history of Queen Anne. BMJ. 1992;304(6838):1365-6.

Ross J. Queen Anne (1665-1714) and her health. J Med Biogr. 2015;23(1):54-9.

Tsonis O, Balogun S, Adjei JO, Mogekwu O, Iliodromiti S. Management of recurrent miscarriages: an overview of current evidence. Curr Opin Obstet Gynecol. 2021;33(5):370-377.

Arachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017;178(2):181-195.

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