2023年7月14日 星期五

摩納哥大親王、葡萄牙戰艦水母與過敏性反應

納哥是世上面積第二小的國家。摩納哥為君主立憲制國家,君主為摩納哥大親王。

摩納哥雖小,卻一樣有著很有趣的歷史。例如其前大親王阿爾貝一世(Albert I)就是一位很特別的君王,他是一位「被大親王耽誤的科學家」。他本身是一位海洋學專家。除此之前,他也對人類古生物學及礦物學很感興趣。摩納哥的外交人員甚至會在世界各國尋找科學論文寄給他。

阿爾貝一世親王對海洋學的興趣後來竟然引致了一個重要的科學發現。話說阿爾貝一世在他的遊艇上收藏了各式各樣的海洋生物。在1902年,阿爾貝一世在邀請了法國生理學家里歇 Charles Richet)和醫生(Paul Portier)到其遊艇上研究僧帽水母(Physalia physalis)的毒液。這種水母有「葡萄牙戰艦」的稱號,其毒液毒性頗強,被這水母刺到的話,輕則劇痛,重則致命。

兩位科學家從水母觸鬚中提取毒物的試驗。他們試圖利用類似疫苗免疫的原理令狗隻獲得對毒素的抵抗力。他們先把小劑量的毒素注入狗體內,讓狗隻免疫。隔一段時間後為狗隻注射第二劑毒素。他們本來以為免疫會令狗隻對毒素的抵抗力提升,誰不知結果卻完全相反。狗隻出現了嚴重的反應,出現呼吸困難,並很快死亡。他們發現無論第二劑的毒素劑量有多小,都不影響結果,狗隻都會出現嚴重反應並死亡。最後他們得出結論,認為反應並不是單純由毒素引起,而是一個免疫現象。他們把現象命名為anaphylaxis,即過敏性反應。里歇其後繼續研究此現象,並於1913年獲得諾貝爾生理學及醫學獎。摩納哥之後亦曾經發行過郵票去紀念這件美事。



那麼過敏性反應又與血液學有沒有關係呢?答案是肯定的。過敏性反應是由肥大細胞(mast cell)所釋放的組織胺(histamine)所引起。肥大細胞是血液細胞系統的一部分。有一種名為系統性肥大細胞增多症(systemic mastocytosis)的血液癌症,其病因就是肥大細胞出現癌變而不受控地生長。患者有機會出現反覆的過敏性反應。而且系統性肥大細胞增多症非常特別,經常伴隨著另一些骨髓性的血液腫瘤同時出現。


資料來源:

Cohen SG, Zelaya-Quesada M. Portier, Richet, and the discovery of anaphylaxis: a centennial. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2):331-6.

2023年5月2日 星期二

以基因分析破解貝多芬的肝病之謎

貝多芬的健康狀況一直都是醫學界的未解之謎,這議題吸引了很多醫學學者的興趣。 

貝多芬是一位失聰患者,失聰影響了他的音樂創作能力,但他憑著其不屈不朽的毅力,克服重重困難,最終在完全失聰的情況下創作出千古傳頌的《第九交響樂》。這狀舉至今仍為人所津津樂道。


貝多芬的畫像(來源:Wikipedia)


除了耳朵的毛病外,貝多芬亦患有慢性肝病。貝多芬生前曾出現黃疸、腹部腫脹、下肢腫脹等症狀,這些都是肝硬化與肝衰竭的症狀。醫生曾在死後為貝多芬進行解剖,並發現的他肝臟已經萎縮到正常肝臟體積的四分之一。

貝多芬失聰與肝硬化的成因是甚麼?基因突變是否致病的因素之一?要解答這難題,最好的方法當然是抽取貝多芬的DNA樣本進行基因分析。奈何這項工作的技術需求極高,因此長期以來都未有科學團隊能夠進行這工作。直到近日,這個幻想終於成真,由劍橋大學的生物人類學家貝格(Tristan Begg)帶領的研究團隊成功對 8 組聲稱是貝多芬頭髮樣本中取得 DNA 進行基因分析。他們的結果在20234月被刊登在《當代生物學》(Current Biology)期刊中。

 

貝多芬的肝臟

史丹福在經常強調,無論醫學檢測技術多麼先進,醫學診斷都始終離不開細心地研究病人的病歷。醫生們不能本末倒置,因為擁有尖端檢測技術而忽略病人的病歷。

因此,我們也不妨先從貝多芬的病歷說起。史丹福在在其他文章中詳盡地分析過貝多芬聽力問題相關的病歷,並在本文中集中討論與其肝病相關的病歷。

貝多芬自1792年開始已經有反覆的腹痛與腹瀉。之後,他時不時都會有類似的腸胃症狀。貝多芬曾經表示這些腹痛有時候會嚴重到令他需要「增加喝酒量去減少疼痛」。不過到了晚年,他發現喝酒反而會增加他的腹痛。

貝多芬的父親嗜酒如命,而貝多芬同樣非常喜歡喝酒。據聞貝多芬生前至少每天喝一瓶葡萄酒,不過我們無從稽考這傳言是否屬實。 然而我們可以從以下的故事中側面地了解到貝多芬有多喜歡喝酒。貝多芬曾經愛上自己的學生特雷莎.馬爾法蒂(Therese Malfatti)。他原本計劃在特雷莎父親舉行的宴會上演奏自己為她而寫的作品並求婚,誰不知貝多芬在宴會上還未求婚就喝醉了,求婚的事於是就不了了之。他所寫的琴譜也遺留了在特雷莎的家裡,多年後才被找到。更有趣的是,貝多芬原本把作品命名為《給特雷莎》,不過他的字跡太潦,後人竟然把作品名稱錯讀為《給愛麗絲》(Für Elise)。貝多芬這部愛意綿綿的鋼琴小品從未被女主角所聽過,但之後卻成為了名頌千古的作品,真是不得不令人慨嘆天意弄人。

除了腸胃症狀外,貝多芬亦時不時有關節痛的問題。1821年,貝多芬出現黃疸、腹痛與嘔吐。黃疸足足維持了幾個月。1825年,貝多芬出現了另一次嚴重的黃疸,甚至有流鼻血與吐血的情況。翌年,他的健康情況急劇惡化,他出現發燒,肝臟腫大、腹漲。醫生多次為他進行腹腔穿刺術去抽取腹腔内的腹水,每次都抽到10升或以上的大量腹水。大家可以想像一下一個人的腹內如果有多達10升的液體,他的腹部會漲得多麼誇張。

最終,貝多芬在1827326日過身,享年56歲。貝多芬在死前仍然不忘喝酒,據說當貝多芬病入膏盲,時日不多時,他收到了友人贈送的葡萄酒,貝多芬已經病到連酒都喝不到,他說:「可惜,可惜,為時已晚!」 這句話竟然成為了他最後的遺言。

概括貝多芬的病歷,有學者認為反覆貝多芬的腹痛與腹瀉與發炎性腸病(inflammatory bowel disease)相關,又有學者認為他的關節痛可能是系統性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)的病徵。不過這些診斷的爭議較多,學界暫時並沒有共識。

然而根據病歷,貝多芬肯定患有肝硬化與肝衰竭,他的病徵與肝硬化及肝衰竭完全吻合。學界對這個診斷也是毫無異議的。

肝臟負責排出一種名為膽紅素(bilirubin)的色素。肝衰竭會令膽紅素積聚在體內。膽紅素雖然以「紅」命名,但其實它呈橙黃色。當過量的膽紅素積聚在體內,患者的皮膚與眼白會發黃,引起黃疸。

肝臟亦負責合成凝血因子,因此肝衰竭的患者缺少足夠的凝血因子,並容易有流血的問題。貝多芬曾有流鼻血的症狀,亦與肝衰竭吻合。

至於貝多芬吐血與腹水的症狀則相當有可能由肝硬化引起。肝硬化是指因肝臟長期受損而肝纖維組織增加的情況。肝硬化令血液相當難穿過肝臟內的血管,於是血液塞了在提供血液給肝贓的肝門靜脈,令該血管的壓力持久增高,引起肝門靜脈高壓(portal hypertension)。

大家可以把血管系統想像成水渠。當水渠被阻塞,污水排不走,就有機會產生「爆屎渠」這個災難性的現象,令排泄物如噴泉般從廁所湧出,這絕對是人生的其中一個大夢魘。同樣地,血液積聚在肝門靜脈中排不走,亦只好從其他的途徑排走。其中一個途徑是回流至胃食道靜脈。這會令該處的血管產生曲張,嚴重時甚至會破裂,令大量的血液從胃食道靜脈湧出。肝硬化的患者很容易因而死亡。貝多芬吐血的情況很有可能與肝門靜脈高壓引起胃食道靜脈曲張相關。

方面,肝門靜脈高壓亦會令血液中的水份被「擠壓」到腹腔內,形成腹水。肝衰竭亦影響肝臟合成一種名為白蛋白(albumin)的蛋白質,令血管內的滲透壓(oncotic pressure)下降,血液中的水份可以透過滲透作用(osmosis)離開血管,進一步加劇腹水的問題。貝多芬的腹上就是透過這些機制而形成的。

最後值得一提的是,肝病也可以影響紅血球的形態。在貝多芬的年代,血液病理學尚未有充足的發展,當年的醫生亦不懂得進行血液的形態分析。不過今天我們知道肝病會影響膽固醇代謝,令紅血球的膜出現異常,變成棘狀紅細胞(acanthocytes)。這種異常的紅血球像是「海膽」,三尖八角,它們的表面上有220個不規則的凸出。有些嚴重肝病的病人更會出現溶血性貧血,這個現象被稱為棘狀紅細胞溶血性貧血(spur cell haemolytic anaemia)。


慢性肝病患者的周邊血液抹片,紅色箭嘴指著的是棘狀紅細胞


單從病歷推斷,貝多芬的肝硬化與肝衰竭可能是來自喝酒引起的酒精性肝病,另一個可能性是由乙型肝炎病毒或者丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎。除此之外,有一些的遺傳性疾病也可以引起肝病,例如遺傳性血色素沉着症(hereditary haemochromatosis)、威爾遜氏症(Wilson’s disease)及α-1抗胰蛋白酶缺乏症(α-1 antitrypsin deficiency)等。因此文章最初提到的基因分析研究絕對有助我們了解貝多芬肝病的成因。

 

基因分析的結果

文章最初提到的研究團隊總共為8 組聲稱是貝多芬的頭髮樣本進行了基因分析,其中只有5組被斷定為確實來自貝多芬。

在介紹團隊所做的檢驗前,請先容史丹福簡短地介紹一下基因與疾病的關係。基因可以透過不同的模式引起疾病。有些遺傅性疾病屬於單基因疾病,也就是說疾病被一個或少數幾個基因變異組合所影響。在這些疾病中,基因的影響效應極強。如果一個人有致病的基因組合,就差不多必定會有疾病。單基因疾病的例子包括血友病、地中海貧血症與G6PD缺乏症等。但有也有疾病被多種基因變異所影響,它們被稱為多基因疾病。在多基因疾病中,單獨的一組基因影響效應較小,但多組基因可以互相影響,再加上環境因素一起影響增加患病的機會。常見的例子包括糖尿病、冠心病等。也就是說,有一些基因變異可以增加人患上糖尿病、冠心病的機會,但假如那人有健康的生活、充足的運動、均衡的飲食,他一樣有機會不會患病。

在基因檢測的領域來說,單基因疾病是比較容易分析的。團隊分析了55個與單基因失聰相關的基因與137個與罕見單基因系統性紅斑性狼瘡及發炎性腸道疾病等相關的基因。結果為陰性,也就是說貝多芬並沒有單基因性失聰及其他單基因的系統性疾病。

研究的另一個方向是探討貝多芬有否患上肝病及腸胃疾病。肝病及腸胃疾病大多屬於多基因疾病,因此基因分析較為複雜。研究的團隊於是採用了「多基因風險評分」的方法去分析。這方法綜合多個基因變異風險的總和去預計貝多芬患上這些疾病的機會率。結果發現貝多芬患有肝衰竭的風險很高,屬於第96百分位(percentile),亦即是表示貝多芬患有肝衰竭的機會比96%的人高。另外,團隊亦在樣本中發現了乙型肝炎病毒的基因,顯示貝多芬生前受到乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎病毒感染與高風險的基因變異加起來,為貝多芬肝衰竭的成因提出了充分的解釋。

研究分析了眾多與肝衰竭相關的基因。由於史丹福並非肝科專家,所以對當中的大部分基因都談不上相當熟悉。但研究中談及到的其中一個結果卻相當能夠吸引史丹福的眼球,因為當中牽涉到的基因與血液學息息相關──貝多芬擁有HFE C282YH63D的基因變異。

 

HFE基因與遺傳性血色素沉着症

HFE基因負責製造出一種參與鐵質吸收調控的蛋白質。而鐵質是一種與血液學息息相關,密不可分的營養素。因為血紅蛋白是需要依靠鐵質去合成的,因此紅血球必須有足夠的鐵質才可健康成長。

鐵質作為一種如此重要的營養素,我們的身體當然有一個精密的機制去確保體內的鐵質保持在一個適當的水平。正所謂過猶不及,身體中的鐵質不宜過多,也不宜太少。太少鐵質會影響紅血球的成長,引起貧血,但過多的鐵質則會蓄積於體內,毒害肝臟、心臟及胰臟等器官,引起器官病變,造成肝硬化、心臟衰竭與糖尿病。

HFE基因突變正正會令身體不受控地吸引鐵質,破壞那個美妙的平衡,引起一種名為遺傳性血色素沉着症的疾病。醫生一般會用血清中的鐵蛋白(ferritin)濃度去推斷有病人體內儲存鐵質的情況。正常男性的血清鐵蛋白濃度為12 - 300ng/ml,女性12 - 150ng/ml。如果檢測者的血清鐵蛋白濃度高於1000 ng/ml,就可能患上了此病。

HFEC282YH63D突變是最常見的兩種致病突變。其中C282Y突變的致病能力較高,與遺傳性血色素沉着症顯著相關,而H63D突變對遺傳性血色素沉着症的影響則較低。HFE的基因突變在歐美國家頗為常見,C282YH63D突變的頻率分別高達6.2%14.0%。不過這些突變在亞洲人中非常罕見,因此香港的遺傳性血色素沉着症患者非常少。

正常人的細胞中有一對HFE基因,分別來自父親及母親。遺傳性血色素沉着症屬於一種體染色體隱性遺傳病(autosomal recessive disorder),也就是說單單一個HFE突變不足以致病,一個人需要同時有突變出現在一對HFE基因上,他才會有機會發病。根據統計,一個男士如果同時擁有兩條HFE C282Y突變基因,他的發病機會為28%。如果他時擁有一條HFE C282Y突變基因與一條H63D突變基因,發病機會則為13.5%

貝多芬同時擁有HFE C282YH63D的基因變異,雖然這並不代表他必然會患上遺傳性血色素沉着症,不過他的身體有傾向吸收得較多鐵質,必然會增加肝臟的負荷。不幸的是,貝多芬除了HFE基因突變外,更同時擁有另一種高危基因PNPLA3的變異。PNPLA3的基因會增加貝多芬患上脂肪肝的風險。貝多芬的幾種基因突變,再加上他同時有乙型肝炎病毒感染,又喜歡喝酒。幾重打擊下,他的肝臟變得相當不堪一擊,他最終亦因為肝衰竭及肝硬化而過身。

那麼假如貝多芬活於現在,現代的醫學又能如何拯救他呢?

所謂預防勝於治療,幫助貝多芬的最好方法就是在肝臟尚健康的時候開始保護它。首先,貝多芬必須戒酒。抗乙型肝炎病毒的藥物可以抑制病毒,減低病毒對肝臟的傷害。至於鐵質過量的問題則可以透過放血治療(phlebotomy)的方式處理,這種療法可以移除患者體內的紅血球,而鐵質亦會隨同紅血球一起排出體外。不過如果貝多芬已經出現了嚴重的肝衰竭與肝硬化,以上的療法就不再有效,因為肝臟的傷害很大程度上是不能逆轉的,這時候就只有肝臟移植的方法才能拯救貝多芬。


資料來源:

Begg TJA, Schmidt A, Kocher A, Larmuseau MHD, Runfeldt G, Maier PA, et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology. 2023;33(8):1431-1447.e22.  

Oiseth SJ. Beethoven's autopsy revisited: A pathologist sounds a final note. Journal of Medical Biography. 2017;25(3):139-147.

Kubba AK, Young M. Ludwig van Beethoven: a medical biography. Lancet. 1996;347(8995):167-70.

Murphree CR, Nguyen NN, Raghunathan V, Olson SR, DeLoughery T, Shatzel JJ. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis. Vox Sang. 2020;115(4):255-262.

2023年4月9日 星期日

意大利前總理貝盧斯科尼所患的慢性白血病

有留意國際政壇的朋友肯定不會對貝盧斯科尼(Silvio Berlusconi)這位意大利前總理感到陌生。貝盧斯科尼大概是意大利近二十年來最具話題性的政治人物。

近日,貝盧斯科尼因為呼吸困難而送往米蘭聖拉斐爾醫院(San Raffaele Hospital)深切治療部。根據報道,貝盧斯科尼罹患了一種頗為罕見的白血病--慢性骨髓性單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia,簡稱CMML)。貝盧斯科尼已到經患上此病一段時間,但病情暫時仍屬慢性的階段,也就是說尚未演化成急性白血病。

CMML是一種罕見的白血病,大眾對他的應該應該不深。究竟這是一種怎樣的疾病?

貝盧斯科尼(Reuters: Remo Casilli)


貝盧斯科尼的政治生涯

不過在史丹福介紹CMML之前,也許我們也應該先回顧一下貝盧斯科尼的生平。

貝盧斯科尼生於1936年。在從政之前,他已經是位相當成功的商人。他透過投資商業電視台而成了億萬傳媒大亨。他又在1986年收購了AC米蘭足球會並成為主席, AC米蘭在他的領導下曾經取得非常卓越的成績。

1994年,貝盧斯科尼開始投身政治,並在同年首次出任意大利總理。他在其政治生涯中共三度擔任意大利總理,也是執政時間最長的意大利總理。即使後來離任總理,他仍在意大利政局有很大的影響力,並主宰著意大利政局的發展。

貝盧斯科尼在政治上非常成功,但他的私生活卻非常混亂,因而被受批評。例如他曾被揭發舉辦性愛派對,又曾被指控與未成年妓女有性交易、欺詐及逃稅。

貝盧斯科尼也因政治失態而著稱,經常失言。他曾稱美國的非裔前總統奧巴馬「年輕、英俊,而且還被曬黑了」,他以奧巴馬的種族來開玩笑,非常不合適。 此番言論一經當地媒體報導,立即引起一片譁然。 而他矚目的一次失言事件莫過於在一次公開場合中對一位下議院女議員說「假如我還未婚的話,我現在就會立刻娶妳」及「我會帶著妳浪跡天涯」,這些調情的言論引起他當時妻子(兩人現已離婚)的不滿,她甚至要求貝盧斯科尼在敵對的媒體la Repubblica新聞報上刊登一份道歉的公開信。

上年,他又因為與普京私交甚篤而被受爭議。貝盧斯科尼與普京一直關係友好,在俄鳥戰爭爆發後,貝盧斯科尼仍與普京保持私交。他表示自己生日時收到了來自普京的20瓶伏特加和一封「甜蜜信件」作為禮物,而他也以葡萄酒與「同樣甜蜜的信件」作為回禮。他亦在烏克蘭問題上再次失言。他把戰爭的爆發歸咎於烏克蘭總統澤連斯基,言論激起眾怒。他所在的意大利力量黨亦需要急忙澄清在對烏問題上的立場,為事件降溫。

貝盧斯科尼近年雖然仍活躍於政壇,但他的健康似乎欠佳,並出現多種健康問題。他曾在2016年接受心臟手術。他又曾患上前列腺癌。他在2020年確診2019冠狀病毒病(COVID-19)而需留院11日,之後傳出多次進出醫院的消息。近日,他又因呼吸困難而需要在醫院的深切治療部留醫。46日,醫生證實貝盧斯科尼患上慢性骨髓性單核球性白血病已有一段時間。

 

淺談慢性骨髓性單核球性白血病

慢性骨髓性單核球性白血病究竟是一種怎樣的白血病?

白血病的分類相當複雜。即使是醫生,假如並沒有於血液學受訓,相信亦一樣會被各式各樣的白血病名稱搞得頭昏腦脹。

但假如我們追本溯源,認真分析名稱的含意,相信亦可以對疾病的特徵有一定理解。

慢性骨髓性單核球性白血病是一種慢性白血病。慢性白血病的症狀較為溫和,甚至完全沒有病徵,病人就算不接受治療也可以存活一段長時間。至於急性白血病則會引起急性症狀。如果不接受治療,病人會在短時間內死亡。在傳統的理解上,慢性白血病與急性白血病的分野在於母細胞(blasts)的數量。母細胞是一種非常原始的血液細胞,如果母細胞在血液或骨髓中的比率少於20%,疾病就屬於慢性白血病,否則就屬於急性白血病。不過隨著分子遺傳學的發展,慢性白血病與急性白血病的分類方式已加入基因轉變的考慮,而非完全取決於母細胞的數量。

慢性骨髓性單核球性白血病又顧名思義是一種「骨髓性」與「單核球性」的白血病。也就是說,該病中的癌細胞是骨髓性細胞(myeloid cells)及單核球性(monocytic cells)。

患者的血液中常有單球球增多(monocytosis)的情況。這是疾病的必備條件。根據定義,如果患者血液中的單核球沒有增多,疾病就不能被歸類為慢性髓性單球性白血病。以下是慢性骨髓性單核球性白血病患者的周邊血液抹片,大家可以見到單核球(monocytes)的數量明顯增多。



在分類上,慢性髓性單球性白血病屬於骨髓異變/骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative/myelodysplastic neoplasm)。這些醫學術語看似嚇人,但其實完全是「鱷魚頭老襯底」,樣子嚇人,意思卻相當簡單。「異變」指長得醜,「增殖」指長得多。慢性髓性單球性白血病就是一種令髓性細胞及單球性細胞生得又多又醜的疾病。一般來說,患者的單核球增多,而骨髓性細胞、巨核細胞(megakaryocytes)或紅血球先驅細胞都有機會變醜(即異變)。這些特徵在骨髓性腫瘤來說算是相當獨特,因為大部分的腫瘤都會偏向骨髓異變或骨髓增殖的其中一邊,而慢性骨髓性單核球性白血病卻兩者併存,可稱得上是骨髓性腫瘤(myeloid neoplasms)中的異類。

慢性髓性單球性白血病的臨床病徵也可分為「增殖」(細胞變多)及「異變」(細胞變醜)這兩類病徵。如果血液細胞太多,它們會積存在肝臟與脾臟中,做成肝脾腫脹。過多的血液細胞會激發細胞因子,引起發燒、夜間盜汗、體重減輕等全身癥狀(constitutional symptoms )。另一方面,如果血液細胞太「醜」,這就意味著他們的發育不良,因此紅血球、嗜中性白血球、血小板等正常的血液細胞會降少,病人就會有貧血、感染、流血等問題。

近年,分子遺傳學的技術發展迅速,醫學界對疾病的機制也有了較深的認識。科學家及現疾病的癌細胞中常帶有ASXL1TET2SRSF2基因等的突變。這些突變可以負責組蛋白修飾(histone modification)、DNA甲基化(DNA methylation)及RNA剪接(RNA splicing)等功能,它們的突變會影響血液細胞的正常生長,做成血液腫瘤。

不過一般大眾對這些複雜的血液腫瘤分類及分子遺傳學興趣不大。對大眾來說,大家最感興趣的可能是疾病會如何影響貝盧斯科尼?貝盧斯科尼的存活時間有多長?他有甚麼治療方案?因為貝盧斯科尼在意大利的政壇仍然有很大的影響力,他的健康對歐洲以至全世界的局勢都可以產生影響。

慢性髓性單球性白血病在慢性期時的病情一般較為穩定,但假以時日,疾病可以演化為急性期,患者的死亡率會大大提升。血液學家們透過數學分析,發明了一個名為CPSS-Mol的計分系統去判斷病人的預後(prognosis),並可以預測存活時間有多長。這個計分系統包括了患者是否需要依賴輸血、白血球數量、母細胞數量、細胞遺傳學與分子遺傳學的結果等。我們不知道貝盧斯科尼的這些血液學及遺傳學特徵,因此很難判斷其預後。不過根據貝盧斯科尼的醫生所解釋,貝盧斯科尼的疾病暫時仍處於慢性期,而未有演化成急性期。

至於治療方案,除了輸血等的舒緩性治療外,還有異體骨髓移植及低甲基化藥物(hypomethylating agent)等兩大方案。但貝盧斯科尼以年屆86歲,已經不適合進行異體骨髓移植這種極為高危的治療,所以相信會是最主要的治療方案是阿扎胞苷(azacitadine)等的低甲基化藥物。低甲基化藥物可以抑制幫助DNA甲基化的酶,引起「低甲基化」(hypomethylation)的現象,活化一些對抗癌症的基因,幫助異常細胞回復正常運作。

2023年4月2日 星期日

十三世紀的壁畫——史上最早的淋巴瘤案例?

以下的一幅壁畫不但優雅奪目,更有可能隱藏著一個神秘的醫學故事。

來源: Lanza F, De Giorgio R, Zavagli G. The oldest case of lymphoma? Insights from a XIII century fresco. Br J Haematol. 2023 Mar 27.

壁畫位於羅馬四殉道堂哥德堂,於十三世紀中繪畫,畫者不詳。意大利波倫亞大學 University of Bologna )的血液學家蘭沙(Francesco Lanza)等人憑着他們對血液學的靈敏觸覺,留意到壁畫描畫的女士的右邊頸部位置有一個腫塊。他們認為這可能是史上最早有圖像紀錄的淋巴瘤個案。蘭沙在《英國血液學期刊》British Journal of Haematology刊登了他的發現。

頸部位置的腫塊很有可能是由淋巴結腫脹引起。淋巴結是淋巴系統的一部分,其功能類似過濾器,淋巴球(lymphocytes)會在這裡聚集,幫助消滅不同的病原體。當過量的淋巴球或其他異常細胞在淋巴結中聚集,就會引起淋巴結腫脹的現象。

淋巴結腫大的主要原因有三大類,分別是癌症、感染與自身免疫性疾病。在癌症的病人中,異常生長的癌細胞可以侵入淋巴結,令淋巴結腫大。最常引起淋巴結腫大的血液癌症包括淋巴瘤(lymphoma)與慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukaemia)。至於感染與自身免疫性疾病則會令免疫系統過於活躍,使大量的淋巴球積聚在淋巴結中,使淋巴結變大。

那壁畫中的女士又因何出現淋巴腫脹呢?自身免疫性疾病與一般的病毒感染甚少引起如此巨大的淋巴結。在傳染病中,結核病與鼠疫都可以特別巨大的淋巴結,但這些的淋巴結的表面皮膚大多會變紅,而壁畫中的女士並沒有這現象。再加上鼠疫在1346年才開始在歐洲出現爆發,壁畫出現的時間比這早了近一世紀。慢性淋巴性白血病的病人大多年紀較大,壁畫中的女士年紀較輕,絕少會患上此病。

經過重重推敲,蘭沙認為只有淋巴瘤最合乎壁畫所描繪的臨床情況。而這幅十三世紀的壁畫可能描繪了史上最早有圖像紀錄的淋巴瘤個案。


資料來源:

Lanza F, De Giorgio R, Zavagli G. The oldest case of lymphoma? Insights from a XIII century fresco. Br J Haematol. 2023 Mar 27.

2022年12月24日 星期六

「聖誕磨菇」與蘑菇形狀紅血球

左:蘑菇形狀紅血球(來源:Dienstmann G, Barbosa Dos Santos V, Comar SR. Mushroom-shaped red blood cells (pincer cells): a brief update. Hematol Transfus Cell Ther. 2022 Jul-Sep;44(3):462-463.),右:「聖誕磨菇」毒蠅傘

為甚麼聖誕老人穿的服裝都是鑲了白邊的紅衣服、紅褲子及紅帽子?為什麼聖誕裝飾物很多都是紅白色?

其中一個說法是可口可樂在一次廣告活動中首先使用了白邊紅裝的聖經老人,此誕老人形象至此深入民心,並成了聖誕老人的標準服飾。

不過民族植物學家歐特(Jonathan Ott)卻提出了另一套有報的理論,他認為聖誕老人的構想可能與毒蠅傘(Amanita muscaria)--一種獨特的蘑菇相關。這種蘑菇普遍被認為與聖誕的關係很大,因此又有「聖誕蘑菇」的稱號。

毒蠅傘的蕈傘呈深紅色,並有大型的白色菌褶與斑點。毒蠅傘原生於松樹和落葉性的樹林中,並與松樹等樹木形成共生關係。因此毒蠅傘經常在松樹底下生長。毒蠅傘具有毒性,做成中毒的活性成分是蠅蕈素,中毒的症狀包括情緒改變、出現幻覺、精神錯亂等。

西伯利亞地區居民發現食用毒蠅傘可以引起幻覺,並有類似靈魂出竅的感覺。因此在他們的文化當中,毒蠅傘具有重要的宗教意義,並且是很神聖的。

古時,西伯利亞的薩滿巫師所穿著的服裝就很像一朵毒蠅傘,他們穿著紅色的帽子、鑲了白邊的紅色衣服、黑色的靴子。當地巫師會把毒蠅傘烘乾後作為冬至的禮物送給人們。他們把蘑菇放在一個大袋子中派發。如果冬天的大雪把門口擋住,巫師更會派過煙囪派發蘑菇。聖誕老人的來源可能就是啟發自派發蘑菇的巫師。

除此之外,同樣象徵聖誕的馴鹿也很喜歡吃毒蠅傘的。以上幾個原因加起來,就令這種蘑菇充滿了聖誕氣氛。

談起蘑菇,《英國血液學期刊》(British Journal of Haematology)亦都在上年刊登了一份與蘑菇有關的有趣報告https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.17127,顯示2019冠狀病毒病可以影響紅血球的形態,令紅血球變成蘑菇形狀。


蘑菇形狀紅血球(來源:Gérard D, Ben Brahim S, Lesesve JF, Perrin J. Are mushroom-shaped erythrocytes an indicator of COVID-19? Br J Haematol. 2021 Jan;192(2):230.)

報告的作者檢查了50位患者的周邊血液抹片,發現66%的病人抹片中都有少量蘑菇形狀的紅血球。這種紅血球可以在氧化性溶血(oxidative haemolysis)病人中出現。氧化性溶血可以破壞紅血球的膜,形成漢氏小體(Heinz body)。當紅血球中有兩個漢氏小體同時被脾臟移除後,紅血球就會出現蘑菇般的形態。因此作者相信SARS-CoV-2病毒會引起氧化壓力(oxidative stress),令紅血球出現氧化相關的形態轉變。

資料來源:

Gérard D, Ben Brahim S, Lesesve JF, Perrin J. Are mushroom-shaped erythrocytes an indicator of COVID-19? Br J Haematol. 2021 Jan;192(2):230.

2022年12月3日 星期六

悲傷是我們為愛付出的代價——多發性骨髓瘤與女王伊利沙伯二世之死



英女王伊利沙伯二世(Elizabeth II)在202298日過身,享年96歲。

女王優雅、剛毅、親民。她終其一生都在為英國服務,恰如其分地履行職責,不踰越,不干政。在英國民眾心中,女王陪伴他們走過許多國家最艱難的時刻。女王雖然沒有實權,但擁有至高無上的聲譽和人氣,是大眾心中崇高的精神領袖。

在香港,女王同樣有很高的聲望,不少香港人對她有莫名的親切感,很多人甚至仍然親切地稱呼她為「事頭婆」。當然,英女王跟香港的管治本身未必有很直接的關係,但香港人都會把一些令人懷念的美好價值投射到英女王這一個精神象徵身上。女王過身後,香港人排長隊等候進入英國領事館留言獻花,蜿蜒數百米。其中一名排隊民眾在接受香港《Now新聞台》訪問時就表示:「我的目的就是來紀念這偉大的領袖,你看看有這麼多人就知道了,這個叫民心,這就是民心所向。」

 

為國家鞠躬盡瘁的女王

 伊利沙伯女王的健康細節甚少對外公開,因此我們對之所知甚少。不過根據官方資料及新聞報導,女王的健康狀況一向良好。即使年屆九十多,女王依然行動自如,經常執行公務,在生前更是全球最年長的國家元首。

然而在她的丈夫菲臘親王(Prince Philip)於202149日逝世之後, 女王就多次因健康理由而需要暫停執行公務,令外界擔心她的身體轉差,例如她就缺席了111日的聯合國氣候峰會(COP26)的晚宴及1114日的國殤紀念日(Remembrance Day)儀式。

2022220日,白金漢宮公布,英女王確診2019冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019)。有報導指女王的症狀輕微,不過亦有不同的報導指女王在康復之後行動能力轉差。《太陽報》甚至引述消息人士指女王虛弱到無法帶她心愛的哥基犬散步。

2022年是女王登基的70週年,因此英國自62日起連辦4天的「白金禧年大慶」(Platinum Jubilee),不過女王也僅是在當天的白金漢宮陽台上,向前來道賀的群眾揮手致意,而並沒有出席其他的活動。白金漢宮指原因是女王行動不便且感到有些許不適。

不過在白金禧時,一段女王與英國知名小童故事角色柏靈頓熊(Paddington Bear)合拍的短片被釋出。在短片中,女王與柏靈頓熊共進下午茶,其間她透露了自己和柏靈頓熊一樣喜愛吃果醬三明治,更會把三明治藏在她的手提包內。影片盡顯了女王幽默及親民的一面,成為了一時佳話。女王辭世過後,很多網民都紛紛翻看這短片,以懷念女王。影片最後,帕丁頓熊說:「謝謝您,謝謝您所做的一切。」女王也微笑表示:「你真是太客氣了。」,令人鼻子酸酸的。

202296日,女王在蘇格蘭巴爾莫拉爾城堡(Balmoral Castle)任命卓慧思(Liz Truss)為英國新首相。這是她最後一次公開露面。從官方公布的照片看來,女王的右手手背有瘀痕,估計她可能曾經手背的血管進行過靜脈注射。這令到外界再一次關心她的健康狀況。

就在接見完卓慧思的兩天後,白金漢宮公佈女王正在醫學監察,並指醫生對她的身體狀況表達擔憂。之後,王儲查理斯王子及其妻卡米拉、英女王的孫子威廉王子和哈里王子都立即前往巴爾莫拉爾城堡陪伴她。女王最終於英國時間98日下午310分在巴爾莫拉爾城堡離世。

 

英女王的死因

 儘管英女王年事已高,但對很多人來說,女王的離世仍然是來得相當突然。大眾亦都相當關心究竟女王的死因是甚麼。

英國蘇格蘭國家檔案館其後公開了女王的死亡證,這是首次有英國君主的死亡證被公開。死亡證中列明女王的死亡原因是年老(old age)。

不過,根據《每日星報》及《鏡報》的報導,已故菲臘親王的好朋友傳記作家布蘭德雷斯(Gyles Brandreth)即將推出一本名為《伊利沙伯:私人寫照》(Elizabeth: An Intimate Portrait)的女王傳記。書中透露,女王離世的原因是多發性骨髓瘤(multiple myeloma),所以女王晚年常有疲倦、體重減輕、行動不便的症狀。

布蘭德雷斯形容多發性骨髓瘤是種罕見癌症,不過這癌症其實是血液學醫生經常遇到的病症。根據香港癌症資料統計中心的數據,香港單是2020年就有305宗新個案。

多發性骨髓瘤是一種因惡性的漿細胞(plasma cells)過度增生而引起的血液癌症。漿細胞是一種負責製造抗體的免疫細胞,由B淋巴細胞演化而成。

這些惡性的漿細胞會影響正常的骨髓造血功能,引起貧血。惡性漿細胞會入侵骨髓,激活蝕骨細胞(osteoclast),抑制成骨細胞(osteoblast),骨骼中的鈣因而流失到血液中,導致「溶骨性病變」(osteolytic bone lesion)。患者不但會有骨痛的症狀,更因骨骼變得脆弱而可能在沒有嚴重撞擊的情況下仍然出現骨折。除此以外,鈣流失血液中引起高血鈣症(hypercalcaemia),常見症狀包括肌肉無力、噁心、腹痛、便秘,甚至是心律不正。另外,異常的漿細胞也會製造出大量副蛋白(paraprotein)。它們會積聚在腎小管中,令腎功能受損。

為了方便記憶,醫學教科書便取多發性骨髓瘤四大症狀的首個英名字母,把這幾個症狀統稱為「蟹症狀」(CRAB symptoms):

C代表calcium,即高血鈣

R代表renal impairment,即腎功能受損

A代表anaemia,即貧血

B代表bone lesion,即骨骼病變


多發性骨髓瘤的患者可能因貧血而疲倦,亦可以因骨痛而影響行動,這些症狀都與女王的情況吻合。

診斷多發性骨髓瘤需要綜合不同的檢查,例如血清蛋白質電泳(serum protein electrophoresis)(用來測量血液中的副蛋白)、X光檢查及骨髓檢查等。

多發性骨髓瘤可以令患者出現骨骼病變,在X光下就看似是骨骼被打孔機打了幾個洞一樣。例如下圖的顱骨X光片就是來自一位多發性骨髓瘤的患者。

 


至於骨髓檢查則會顯示到增生的異常漿細胞。在顯微鏡下,漿細胞的細胞質顏色偏藍,細胞核側了在細胞一邊,而且細胞核旁有一個淡色的部分。而多發性骨髓瘤患者的異常漿細胞比一般的漿細胞要大且形狀不規則,且偶爾會有很明顯的核仁(nucleolus)。

 


多發性骨髓瘤是一個難纏的疾病,即使患者接受了治療,復發的情況依然時常出現。可幸的是,多發性骨髓瘤的治療在近年有了相當明顯的發展,新藥多不勝數,例如新型免疫調節劑來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)、新型蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)卡非佐米(carfilzomib)及伊沙佐米(ixazomib),與CD38抑制劑達雷木單抗(daratumumab)等。

究竟女王的死因是否多發性骨髓瘤呢?我們暫時仍然無從得知,畢竟這個消失只是來自布蘭德雷斯所寫的傳記,我們無從得知資料是否準確。但相信隨著更多的資料被釋出,女王死亡的細節會慢慢變得清晰。不過姑勿論女王的死因是甚麼,都不會影響人民對她的愛戴。

女王曾經說過:「悲傷是我們為愛付出的代價」。得知女王的死訊後,英國人民、香港人民,甚至是世界各地的人民都悲傷不已,相信這就正正顯示了女王有多受人民的愛戴。

資料來源:

Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, Lee S, Coffey DG, Holmberg LA, Tuazon S, Gopal AK, Libby EN. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA. 202;327(5):464-477.