2022年9月29日 星期四

諾貝爾獎前奏:血液疾病遺傳基礎的破解者

斯圖爾特·奧金(來源:https://dana-farber.org/)

2022年的諾貝爾獎得獎名單將於下星期公佈。在此之前,英國調查公司科睿唯安(Clarivate)宣佈了科睿唯安引文桂冠獎(Clarivate Citation Laureate)的得主。這獎項綜合考慮了論文的被引用次數、其他獎項的獲獎情況、對研究的貢獻度等。引文桂冠獎的很多得獎者之後都會問鼎諾貝爾獎,因此它被視為一個諾貝爾獎指標。

20位得獎者中,以獲得生理學或醫學獎的哈佛醫學院兒科教授斯圖爾特·奧金(Stuart Holland Orkin)最引起史丹福的注意。因為奧金研究的是血液疾病的遺傳基礎,他的發現徹底革新了血液學的發展。

奧金研究主要集中在紅血蛋白疾病上,因此我們不妨簡單地重溫一下紅血蛋白的生化知識,以便大家了解奧金的貢獻。

紅血蛋白分子由四個亞基(subunit)組成,每個亞基都包含了一個血基質與一個球蛋白肽鏈(globin chain)。成年人最主要的血紅蛋白是HbA,由α鏈與β鏈兩種球蛋白肽鏈組成。HbA佔成年人紅血球中血紅蛋白約95%。新生嬰兒中最主要的血紅蛋白是HbF,它由一對α鏈與一對γ鏈組成。當嬰兒長到約6個月大時,嬰兒的就會慢慢不再合成γ鏈,改為合成β鏈,體內的紅血蛋白亦會因此由HbF慢慢轉換成HbA

而我們熟悉的地中海貧血症就是由於球蛋白肽鏈失衡而引起。正常成人血液中最重要的血紅蛋白是HbA,包含了兩條α球蛋白鏈與兩條β球蛋白鏈。α球蛋白鏈與β球蛋白鏈就似是一陰一陽,本是非常平衡,陰陽調和。當這個美妙的平衡被打破,血紅蛋白就會出現問題了。情況就如一個聯校舞會,一定要有男校生與女校生參加,否則男女平衡被打破,多出的一方找不到舞伴,於是只好男生與男生配在一起跳舞,或者女生與女生配在一起跳舞,非常尷尬。同樣地,當α鏈或β鏈其中一面太多,就只好自己配在一起,形成異常的血紅蛋白。這些異常的血紅蛋白並不穩定,令紅血球易受破壞,做成溶血。

奧金早年的研究興趣是尋找引起乙型地中海貧血症(β thalassaemia)的β球蛋白鏈基因突變。他發現東南亞、印度與地中海等不同種族的人各有不同的流行基因突變。他發現乙型地中海貧血症的遺傳基礎原來比大家所想像的要複雜得多,因為β球蛋白鏈基因突變的方式有很多,有的會影響轉錄(transcription),有的會影響轉譯(translation),有的甚至會影響RNA剪接(RNA splicing)。

1986年,他利用定位克隆法(positional cloning)發現與慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease)相關的基因──CYBB。慢性肉芽腫病是一種罕見的先天性免疫缺陷疾病,患者的NADPH氧化酶功能出現問題,影響嚐中性白血球殺菌的能力,令病人的免疫力變弱,極容易受到細菌感染。

1989年,他發現了首個造血的轉錄調控基因──GATA1。他之後又再發現了很多其他造血的轉錄調控基因。他利用小鼠的基因標的(gene targeting)技術,發現這些轉錄調控基因的功能,因此他又有「分子造血之父」(father of molecular haematopoiesis)的稱號。

近來,奧金又有另一個突破性的發現。他發現嬰兒由合成γ鏈轉換成合成β鏈的過程由BCL11A基因控制。這個發現除了是基礎科學上的重大突破外,也在臨床醫學上有重要的應用。因為乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症(sickle cell anaemia)都是β鏈的問題所引致,假如我們有方法把成人病人由合成β鏈從新轉換成合成γ鏈,那麼病人體內的血紅蛋白就可以由HbA轉回HbFHbF是新生嬰兒使用的血紅蛋白,但功能上完全正常。病人的血紅蛋白回復正常後,就不用再飽受貧血及其他併發症之苦。近年,利用CRISPR-Cas9技術來抑制BCL11A基因成了治療乙型地中海貧血症與鐮刀型紅血球貧血症的新研究方向,而這治療方案的理念正正是沿自奧金的發現。

奧金作為多種血液疾病遺傳基礎的破解者,對血液學的發展作出了重大的貢獻。不知道他的貢獻又會否得到諾貝爾委員會的認同呢?


資料來源:

Kazazian HH Jr. 2014 William Allan Award introduction: Stuart Orkin. Am J Hum Genet. 2015 Mar 5;96(3):352-3.

2022年9月23日 星期五

搞笑諾貝爾獎 - 以雪糕舒緩骨髓移植的副作用

2022年的搞笑諾貝爾獎頒獎典禮於915日舉行,頒發了10個獎狀。當中的醫學獎由波蘭華沙醫學大學團隊的幾為成員所獲得。團隊證實使用雪糕作為冷凍療法可以有效減少自身骨髓移植所引起的口腔黏膜炎。

以雪糕作為療法雖然感覺上相當有趣,但研究團隊成員在頒獎典禮上介紹得獎發現時就不忘強調,他們的發現不只是一個搞笑的笑話,而是真實的實證醫學,可以實則地幫助病人。

今次的獎項難得牽涉到史丹福的專業——血液學,我當然要把握機會為大家介紹一下。

自身骨髓移植,顧名思義就是把病人自己的骨髓捐給自己。大家或許會感到疑惑,病人接受的骨髓來自自己,那為何又可以治有呢?原來自身骨髓移植的主角根本不是骨髓的幹細胞,而是化療藥物。

醫生在收集好自身病人的骨髓幹細胞後,會為他下一次非常非常重的化療,劑量是平常化療的幾十倍,甚至更高,這個程序叫做「預處理」(conditioning)。如此重劑量的化療理論上可以把病人的癌細胞都殺光。但同時也把正常的骨髓細胞殺得七七八八,令骨髓接近真空。這時,醫生再把早收集好的骨髓幹細胞輸回病人體內,那麼他的骨髓功能就可以慢慢回復。所以這個方法可以說是「焦土政策」,就像是把自己軍隊先行撤退,然後一把火把整個戰場所有東西燒光燒淨,之後再派軍隊重新進駐。

化療藥物威克瘤錠(melphalan)是預處理時常用的藥物,不過此藥經常引起口腔黏膜炎的副作用。傳統的預防方法是要病人含著冰塊,這樣可以令口腔的血管收縮,減少發黨,並減少口腔黏膜與化療藥物的接觸。

但含著冰塊一段長時間是件很痛苦的事,有些骨髓移植中心會利用雪糕去代替冰塊。不過波蘭華沙醫學大學的團隊翻查文獻,發現沒有文獻研究過這做法的有效性,於是他們就決定研究這問題。團隊為注射威克瘤錠的病人提供3劑量的雪糕,並容許病人從醫院餐廳中自由選擇的口味。

結果有接受雪糕「冷凍療法」的病人中,有28.85%出現口腔黏膜炎,而在沒有接受雪糕「冷凍療法」的病人中,有59.09%出現口腔黏膜炎 (p = 0.02)。在統計學上,雪糕「冷凍療法」可以有效地減少自身骨髓移植預處理所引起的口腔黏膜炎。


顯示研究結果的圖片,取自獲獎的研究報告


搞笑諾貝爾獎的頒獎標準是「大笑之後,發人深省」。今次獲獎的研究除了發人深省次外,更實在地幫助到病人,為他們找到了一個低成本且容易接受的方法去減少自身骨髓移植的副作用,非常難得。

資料來源:

Jasiński, M., Maciejewska, M., Brodziak, A. et al. Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Sci Rep 11, 22507 (2021). 


2022年9月13日 星期二

搞笑諾貝爾獎:令人意想不到的性病傳播途徑

本年度的搞笑諾貝爾獎(Ig Nobel Prize)將於915日頒發。搞笑諾貝爾獎雖然號稱搞笑,卻絕不兒戲,有不少的獲獎研究有幽默感之餘,亦有豐富的科學內涵。

在眾多的獲獎研究中,史丹福印象最深刻的是1996年公共衛生獎,得獎者是Ellen KleistHarald Moi兩位醫學學者。他們於1993年在《泌尿生殖醫學》期刊中發表了一篇案例報告,展現了一個非一般的性病傳播途徑。

香港人非常憎恨的淋病(Gonorrhoea)是一種由淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)所引起的性病。由於病菌不能在環境中存活,所以此病在絕大多數的情況只能經性接觸傳染。


引起淋病的淋病雙球菌(來源:Wikimedia Commons)


案例中描述的病人是一位漁船船長,出海3個月之後出現尿道異常分泌,因而求醫。醫生為他進行檢測,並發現他患上淋病。奇怪的是,船上並無女士,船長也表示沒有進行過男男性行為,那麼他從哪裡感染到淋病呢?

船長後來不情願地表示,漁船曾經在晚上發生過機件問題,於是船長叫喚船上的工程師作檢查。在工程師離開了自己的房間後,船長發現工程師有一個吹氣娃娃,入面有人工陰道。船長於是偷偷地使用來吹氣娃娃。之後在幾天後就開始出現症狀。

醫生之後為工程師進行檢查,發現他也患上淋病。工程師表示自己被船長叫喚前曾使用吹氣娃娃,並在人工陰道內射精,且之後沒有進行清潔。他在上船出海前曾與一位女士發生性行為。 至此,船長感染淋病的原因終於真相大白。這也成了史上首個被報告經吹氣娃娃傳播的淋病個案。

 

資料來源:

Kleist E, Moi H. Transmission of gonorrhoea through an inflatable doll. Genitourin Med. 1993 Aug;69(4):322.