亨利八世的血型問題

亨利八世（Henry VIII）是英國歷史上鼎鼎大名的國王，他的一生充滿戲劇性。他是英格蘭都鐸（Tudor）王朝的第二位國王，以殘暴與好色為名。他一生共娶了六名妻子，並處死了其中兩位。

他經常離婚再婚的原因在於大部分的妻子都沒能為他誕下兒子，幾名妻子誕下的大部分兒女都胎死腹中或者很早就夭折。為了誕下兒子，他不惜與羅馬教廷反臉，離婚之後再婚。他因而宣佈英格蘭退離羅馬教廷，自己創立了聖公會作為英國國教，並成為首領，大大增強了王權。

亨利八世在年輕時看似是位好國王的材料，他性格平易近人，熱愛交際，喜愛運動、音樂、藝術。但他長大後變得越來越兇殘，有人估計他在位期間共殘殺了72000人，等如當時英格蘭人口的3.5%。

亨利八世（來源：Wikipedia）

認識中國歷史的朋友可能覺得娶六名妻子，處死幾萬人的亨利八世，比起中國後宮佳麗三千，殺人血流成河的昏君，實在太小兒科了。但亨利八世確實已經是英國史上最以殘暴與好色為名的國王了。也許中國人的確比西方較為荒淫無道吧？

有不少歷史學家曾經對亨利八世的身體狀況作出了不同的猜測，認為某些疾病影響了他的精神狀態，令他變得兇殘，推測包括梅毒、水銀中毒、糖尿病等。The Historic Journal在2010年刊登了一篇很有趣的文章，作者們推測亨利八世的問題可能由一個獨特的血型所引起。

根據文章的推測，亨利八世可能有K陽性血型及麥克勞德綜合症（McLeod syndrome）。其中麥克勞德綜合症是一個會影響K血型的遺傳性疾病。

要明白這個血型的獨特之處，我們先要對Kell血型系統有基本的了解。Kell是紅血球表面的蛋白，它包括了不同的抗原（antigens），最主要的是K/k、Kp(a)/Kp(b)、Js(a)/Js(b)。而紅血球上有另一種蛋白Xk，它可以幫助Kell蛋白維持穩定。

Kell蛋白與Xk蛋白的示意圖 （來源：Denomme GA. Kell and Kx blood group system. Immunohematology. 2015; 31: 14-9.）

我們今次只介紹K/k抗原，因為其他兩組抗原Kp(a)/Kp(b)、Js(a)/Js(b)甚少產生臨床問題。絕大部分人都是有K-k+血型的，他們的紅血球上只有k抗原，沒有K抗原。亞洲人接近沒有K陽性（即K+）血型，但約9%的白種人是K陽性，即他們紅血球表面上有K抗原。在亨利八世的年代根本沒有輸血，所以血型理應不會做成甚麼大問題。但大家不要忘記，血型除了影響輸血，也會影響懷孕。就如史丹福以前介紹過的RhD（恆河猴D因子）血型一樣，假如嬰兒的血型是K陽性，而嬰兒的血液不小心進入了孕婦的血液中，孕婦的免疫系統就認得這些K陽性的紅血球，並視它們為外來物，然後製造anti-K的抗體去攻擊這些細胞。Anti-K抗體可以經胎盤進入嬰兒體內，攻擊嬰兒的紅血球，令嬰兒出現溶血性貧血，這個現象被稱為新生兒溶血病（haemolytic disease of newborn）。Anti-K抗體比其他攻擊紅血球的抗體，例如anti-D還要危險，因為它不但會攻擊紅血球先驅細胞（erythroid precursors），影響造血。

假如亨利八世有K陽性血型，他的妻子又是K陰性的話（白種人有約90%都是K陰性），他們就可以誕下K陽性的孩子。在妻子懷孕或者生產時，就有機會接觸到孩子的K陽性血液，令免疫系統製造出anti-K抗體。如果她之後再懷了K陽性的孩子，anti-K抗體就會穿越胎盤，攻擊孩子的K陽性紅血球及紅血球先驅細胞，令他出現嚴重貧血，因而胎死腹中或者誕下不久就夭折。亨利八世的第一任妻子凱瑟琳（Catherine of Aragon）6次懷孕只有一位女兒存活了，他的第二任妻子安妮·博林（Anne Boleyn）在誕下了一位女孩之後多次懷孕都流產。雖然亨利八世一心想要兒子，但他的兩位女兒卻成為了英國史上非常重要的兩位女王，分別是瑪麗一世女王（Queen Mary I）及伊利沙伯一世女王（Queen Elizabeth I）。其中伊利沙伯一世女王更帶領英格蘭打敗西班牙無敵艦隊，成為了海上霸權，令英格蘭正式成為了世上數一數二的強國。

至於麥克勞德綜合症，則是一個可以影響Kell血型系統的 X連鎖隱性（X-linked recessive）遺傳性疾病。這個疾病是由Xk基因突變由起的，突變令紅血球上的Xk蛋白減少，因而令Kell蛋白變得不穩定，所以麥克勞德綜合症會令紅血球上的K抗原及所有其他Kell糖蛋白上的抗原變弱。除了影響血型，麥克勞德綜合症的患者更會有認知改變、精神失常、肌肉萎縮、心肌病變等的症狀，他們的周邊血液抹片會有大量發現「三尖八角」，像是海膽般的紅血球，被稱為棘狀紅血球（acanthocytes）。有部分患者更會有中性白血球（neutrophil）功能失常，引起慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease），病人會經常出現化濃性感染。The Historic Journal刊登的文章認為亨利八世又一位博學多才，英明神武的明君變成一位殘暴不仁的暴君，可能就是因為麥克勞德綜合症引起的神經失常症狀。

棘狀紅血球（來源：pinterest.com）

至於那篇文章的推論是否合理呢？我們現在已經找不到亨利八世的基因去作診斷，所以只能依靠歷史文獻的記載去估計。史丹福覺得K陽性是一個合理的推論，可以解釋到亨利八世兒女流產或夭折的問題。但值得留意的是亨利八世的第一任妻子凱瑟琳成功誕下一名女兒，這是她第五次懷孕時誕下，而不是第一次，其中一個解釋是這明女兒有K陰性的血型，所以anti-K抗體不會攻擊她的紅血球造血細胞。

至於麥克勞德綜合症，或許可以解釋亨利八世變得殘暴不仁，但這不見得是一個很好的解釋。因為除了麥克勞德綜合症，還有很多不同的神經退化性疾病，都可以有類似的病徵。該文章的作者們之所以選擇麥克勞德綜合症作解釋，似乎是誤以為麥克勞德綜合症只能發生在K陽性的病人中。事實上，雖然麥克勞德綜合症可以影響紅血球上的K抗原，但麥克勞德綜合症與K抗原其實是由兩組不同的基因控制的，所以即使病人是K陰性，他一樣可以遺傳到麥克勞德綜合症的基因，並出現神經症狀。事實上，麥克勞德綜合症會令K抗原變弱，如果亨利八世真的有麥克勞德綜合症而傳給了兒子，他們得到anti-K引起的新生兒溶血症的機會反而低了。

雖然我們始終無從得知亨利八世是否有K陽性血型或麥克勞德綜合症，而且這個推論有其不完善的地方，但史丹福還是希望透過這位傳奇的國王，讓大家認識一下Kell這個重要的血型系統。

資料來源：

1.    Whitley C, Kramer K. A new explanation for the reproductive woes and midlife decline of Henry VIII. The Historical Journal. 2010; 53: 827–48.

2.    P Stride, K Lopes Floro. Henry VIII, McLeod syndrome and Jacquetta’s curse. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. 2013; 43: 353-60.

3.    Westhoff CM, Shaz BH. Kell and Kidd Blood Group Systems. Transfusion Medicine and Hemostasis. 2013: 163-6.

4.    Denomme GA. Kell and Kx blood group system. Immunohematology. 2015; 31: 14-9.