有關血型的兩三事

血型是輸血科學的根基。要安全地為病人輸血，我們就必須對血型有深入的認識。史丹福今次將跟大家分享幾個有關血型的有趣冷知識。

在化驗室中進行的ABO血型檢驗

血型其實是紅血球表面的抗原，它是抗體的目標。我們熟知的ABO是臨床上最重要的血型系統。但其實ABO只是其中一個系統，人類的紅血球上還有其他的血液系統，如恆河猴（Rhesus）系統、Kell、Kidd、Duffy、MNS系統等。它們每個系統都有不同的抗原，而免疫系統也可以針對這些抗原去製造不同的抗體。

這些血型抗原可以是蛋白質或糖。例如我們再熟知的ABO抗原就是一種寡糖（oligosaccharide）。A型血型的基因會製造出酶去為H抗原（也是一種寡糖，它是Ａ及Ｂ抗原的先驅）加上N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine），而B型血型的基因會製造出酶去為H抗原加上半乳糖（galactose）。這個小小的化學轉變已經足以令免疫系統產生截然不同的反應，經過A型血型的酶改造的H抗原就是A抗原，經過B型血型的酶改造的H抗原就是B抗原。

血型可以後天改變嗎？

血液疾病的病人做了異體骨髓移植（allogeneic bone marrow transplant）後，骨髓中的造血細胞已經不再是自己原本的細胞了，製造出來的紅血球自然可以有與原先不同的血型，這是非常合理及容易理解的。但除了骨髓移植之外，原來後天的疾病也可以改變病人的血型。

就以我們最熟悉的ABO血液系統為例子，有些患有腸癌病人或腸塞的紅血球可以突然多了B抗原，這樣A型病人就可以變成AB型，這個現象叫做「後天B」（acquired B）。為什麼會這樣呢？原來腸臟的細菌有一種特別的酶，可以把A抗原上的N-乙酰半乳糖胺轉化為半乳糖胺（galactosaine），這與B抗原上的半乳糖很相似，在血型檢驗的時候，就可能會驗到病人的血型突然多了一個B。

又例如有些白血病的病人會失去了他的A或B抗原，變成O型。這是因為白血病病人的造血細胞有基因突變，如果這些突變影響到A或B抗原的基因，病人就可以失去他原有的血型。

除了ABO血液系統外，有一些血型系統，例如Lewis及Ii血型系統，是會隨年紀轉變。大部分新生的小孩都是Lewis(a- b-)及i血型的，但隨著時間的流逝，他們會漸漸變成Lewis(a+ b-)或(a- b+)及I血型。

演化出來抵抗瘧疾的血型

瘧疾是人類史上歷史最悠久的傳染病之一，它會感染肝臟細胞及紅血球，引起頭痛、發燒、發冷、溶血性貧血，嚴重的可能會影響腦部，出現痙攣，甚至死亡。

被瘧疾原蟲感染的紅血球

人類已經與它已苦戰數以萬年。雙方都各施各法，施展渾身解數。人類為了對抗它，演變出多種不同的基因，把自己的紅血球變了又變，改了又改，甚至連血型都用上了。非洲人為了抵抗瘧疾，演化出非常罕見的血型──Duffy a- b-。

Duffy抗原是紅血球表面上的蛋白質，瘧疾原蟲卻「騎劫」了它，利用它去幫助自己走進紅血球內，感染紅血球。為了抵抗瘧疾，非洲人乾脆連自己的血型都換掉了。透過自然選擇（natural selection）的機制，非洲人種演化出一種完全沒有Duffy抗原的血型，也就是Duffy a- b-。

這種血型很有效，曾經一度令到Plasmodium vivax這種盛行的瘧疾原蟲在中非及西非接近消失。奈何，道高一尺，魔高一丈。瘧疾也是不容小覷的，它們也演化出自己的強化版──Plasmodium falciparum。這個品種的瘧疾原蟲不需要Duffy抗原的幫助也可以輕易進入紅血球，而且可以很快感染大量的紅血球。

人類瘧疾雙方互有攻守，非洲人之後又演化出鐮刀型紅血球貧血症（sickle cell anaemia）的基因。帶有這個基因的人可以減少Plasmodium falciparum的入侵。

但這場人類與瘧疾的交戰真把血庫醫生累慘了。非洲人有好多都有Duffy a- b-及鐮刀型紅血球貧血症的基因，試想想，當一位來自非洲的鐮刀型紅血球貧血症而且有Duffy a- b-的病人需要輸血時，血庫醫生很難找到脗合的血給病人，因為Duffy a- b-血型在亞洲人中非常罕見。

Duffy a- b-（即Fy (a-b-)）血型病人的血型檢查報告

那可以找病人的親屬來捐血嗎？可惜病人的親屬很大機會都有鐮刀型紅血球貧血症的基因，所以不能捐血給病人。那找其他的非洲人捐血可以嗎？這個方法未嘗不可，但卻有其限制。因為為了防止瘧疾傳播，所有在近期去過瘧疾流行地區的人都不可以捐血。但非洲卻是瘧疾流行地區，所以除非有非洲人長期住在香港，沒有回過老家，沒有回鄉探過親，這樣他才可以去捐血。所以一見到Duffy a- b-血型的病人，血庫醫生就會頭痛了。

與恆河猴一點關係都沒有的恆河猴血型系統

1939年，一位懷孕女士胎死腹中，而這為婦女需要輸血，所以醫生為她輸入ABO相容的血，但病人竟然出現了嚴重的溶血反應。醫生其後發現這位女士的血清中有一種特別的抗體，會引起她丈夫血紅球的凝集（agglutination），但她與她丈夫的血液卻是ABO相容的。

1930年諾貝爾生理學及醫學獎得主，發現ABO血型的「血型之父」Karl Landsteiner與他的助手Alexander Wiener就曾經試過把恆河猴的紅血球的注射進兔子及天竺鼠中，這些動物製造出一種抗體。之前提及過的懷孕女士，她的抗體被認為與這些動物的抗體是相同的，所以人們就把這個新發現的血型抗體及其對應的抗原稱為恆河猴（Rhesus，簡稱Rh）血型系統。

但這真是個天大的歷史冤案！後來人們發現那位懷孕女士的抗體與兔子及天竺鼠製造的抗體是兩種不同的抗體。但奈何這個名字沿用以久，於是那個與恆河猴一點關係都沒有的血型就繼續被稱為恆河猴血型。而那個真正在恆河猴紅血球上的「恆河猴血型」今天被稱為Landsteiner-Wiener血型。

除了ABO血型系統外，恆河猴血型系統是臨床上最重要的一個血型系統，其中又以RhD最為重要。大家平常聽見的「A+血」、「O-血」，當中的+及-就是指RhD的狀態。

RhD之所以重要，是因為它的抗體可以引起很強的免疫反應，做成溶血性貧血，而且更麻煩的問題是懷孕媽媽的anti-D抗體（對抗RhD的抗體）可以穿過胎盤，引起腹中孩子的初生兒溶血性貧血（haemolytic disease of newborn）。這是因為anti-D抗體大多是體積較小的IgG，ABO血型系統的抗體則是體積較大的IgM。

RhD陽性的人不會產生anti-D抗體，RhD陰性的人則有可能會製造anti-D抗體。但有別於ABO血型系統的抗體，anti-D抗體並不會自然產生，一般RhD陰性的人並不會有anti-D抗體，他們必須要接觸過RhD陽性的紅血球，免疫系統才會製造anti-D抗體，這個過程被稱為同種免疫（alloimmunization）。

令RhD陰性的病人出現同種免疫的情況包括接受了RhD陽性的血液製品的輸血，或者RhD陰性女士懷有一個RhD陽性血型的小孩而小孩的血液又進入了孕婦體內。所以為了避免初生兒溶血性貧血，醫生會用盡一切方法去防止年輕女士有RhD同種免疫。血庫醫生會盡量避免讓他們接受RhD陽性的血液製品；婦產科則可以使用一種叫RhoGam的藥物，令RhD陰性孕婦的免疫系統認不到RhD抗原，那麼即使小孩的血液進入孕婦體內，也不會引起同種免疫。

「偽O血型」

1952年，醫生為兩位病人（其中一位是個鐵道工人，另一位是個被刺傷的傷者）交叉配血（crossmatch）時發生了一件很奇怪的事。交叉配血是指在化驗室裡把病人的血清與捐贈者的血液混合，檢測有沒有反應；如果沒有反應，即兩者的血是相容的，那麼輸血就是安全的。但這兩位病人與超過160個捐贈者做了交叉配血，竟然沒有一個是相容的！最後，經過千辛萬苦，醫生終於找到了一位來自孟買的捐贈者與病人的血液相容。醫生後來就把這種特別的血液稱為「孟買血型」（Bombay blood group）。

在當時，孟買血型是非常神秘的。經過了幾十年的研究，我們已經慢慢了解到它的特性與機制。這個血型有一個非常有趣的特性，它會令病人出現「偽O型」。假如一個病人有A、B或者AB型血的基因，但他又有孟買血型，那麼做血型測試的時候，血型就會「看似」是O型。

為什麼會這樣呢？我們之前介紹過，紅血球上的A及B抗原都是由H抗原經過酶的作用改造出來的。但孟買血型的人缺少了製造H抗原的酶，所以根本上就沒有H抗原。A及B抗原在缺少了H抗原的情況下就沒法被製造出來了，所以病人就算明明有A及B血型的基因，都做不出A及B抗原。打個比喻，H抗原是泥土，A及B抗原是種子種出來的花。如果沒有泥土，無論有多麼好的種子，都不會種得出花。

另外一種與孟買血型相關的血型叫做「亞孟買血型」（Para-bombay blood group）。病人雖然沒有酶去為紅血球製造H抗原，但他們有另一種酶可以在分泌物（如口水）中製造H抗原，從而製造A或B抗原。病人的紅血球可以從分泌物中吸附非常少量的A或B抗原。這些病人做血型測試的時候，血型仍然會「看似」是O型，但他們與孟買血型病人製造出來的抗體稍有不同。

孟買血型及亞孟買血型會為輸血帶來很多麻煩，因為孟買血型的病人有自然的anti-H抗體對抗H抗原，這種抗體會引起很強的溶血反應，所以病人只可以接受其他孟買血型的血液（正常的A型、B型、O型與AB型血全都有H物質，會被anti-H抗體而引起溶血）。而孟買血型血型極為罕有，要找到適合的血液並不容易。亞孟買血型則稍為好一點，病人會製造出較弱的anti-H及anti-HI抗體，這些抗體大多只在室溫活潑，在體溫37度時是不活潑的，所以假如真的找不到相對應的亞孟買血型血液為病人輸血，迫於焦奈的情況下也可以試試為病人與ABO相容的捐贈者進行交叉配血，只要交叉配血沒有反應，輸血都理論上是安全的。

既然孟買及亞孟買血型對輸血有如此深遠的影響，那如何分辦它們及真正的O型呢？只有使用從荊豆（Ulex europeaus）中提煉出來的anti-H凝集素（lectin）就可以了。O型病人的紅血球有H抗原，與anti-H凝集素有反應；孟買血型血型的紅血球缺少H抗原，與anti-H凝集素沒有反應；亞孟買血型的紅血球有極少量的H抗原，可能與anti-H凝集素有很弱的反應。

亞孟買血型病人的血型檢查報告

順道談一個有趣的問題，AB型的父母有沒有可能誕下O型的小孩？雖然很罕見，但如果小孩是孟買或亞孟買血型，在驗血的時候會看似是O型。另外還有一個同樣罕見的情況叫做cis-AB，病人製造出的酶可以同時把H抗原轉化為A或B抗原，這個現象可以令AB型的父母誕下真正O型的小孩。

輸血科學深不可測，血庫的醫生雖然並不在前線戰場上殺敵，但為於幕後的他們為利用豐富的血液免疫學知識為前線醫生出謀獻策。他們也是救急扶危的幕後功臣。

資料來源：

1. Petrides M, Cooling L, Maes LY, Stack G. (2007). Practical Guide to Transfusion Medicine. Freiburg im Breisgau: Karger, S.

2. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB (2016). Postgraduate haematology. Chichester, West Sussex: Wiley Blackwell.

3. Dean L (2005). Blood groups and red cell antigens. Bethesda, MD: NCBI.