救人一命的毒藥

是藥三分毒，但凡有藥性的物質，就必定有毒性。但藥無分貴賤，即使最毒的毒藥，如果落在用藥高手的手上，一樣可以救人一命。史丹福今次就跟大家介紹幾種殺人無數，惡名昭彰的毒藥，如何搖身一變，成為造福世人的救命藥。

「老鼠藥」起源於1920年代一群神秘死亡的牛隻。當時一個奇怪的疾病在美國北部與加拿大牧場的牛隻中突然流行起來，牠們變得很脆弱，即使只有一點點傷口，都會令牠們流血不止。以往牧場的農夫都會為牛隻去角或者閹割，這些程序從來不會威脅到牛隻的生命，但這時卻造成了大批牛隻流血至死。

這個迷團當然引起了科學家的注意，而找出真相的人是加拿大的獸醫病理學家斯科菲爾德（Frank Schofield）。他留意到當年的天氣異常溫暖，令到餵飼牛隻的牧草發霉。他推測牛隻流血不止的原因可能與這些發霉的草木樨（sweet clover）牧草有關。斯科菲爾德做了一個實驗去證明他的想法，他分別把新鮮的與發霉的牧草餵給健康的兔子，結果吃了新鮮牧草的兔子安然無恙，吃了發霉牧草的兔子卻異常出血。

到了1940年，美國威斯康辛大學的化學家林克（Karl Paul Link）終於分離出令到動物出血的化學物質，並確定了它的結構。原來草木樨含有一種單體的香豆素分子（coumarin），而發霉產生的反應可以把令兩個香豆素分子結合，成為雙香豆素（dicoumarin）。雙香豆素就是令動物出血的原兇。

既然找到了如此有殺傷力的毒藥，當然要多加使用。人們慢慢把它用作「老鼠藥」，讓吃掉的老鼠流血至死，頗受歡迎。為了加強這種藥物的威力，林克又再改良了雙香豆素的結構。

這些殺動物的毒藥，當然也是殺人良藥。一位美國士兵嘗試服用「老鼠藥」自殺，卻被醫生用維生素K救回。研究人員於是開始思考，這種毒藥也許也不是如此的危險，如果控制恰當，應該也可以用在人身上的。這種藥經過臨床測試後，搖身一變成為了救人的抗凝血藥。它就是到今時今日依然造福大量病人的華法林（warfarin）。

今天，臨床上有很多情況都需要使用華法林來預防血栓的形成或擴展，如深層靜脈栓塞（deep vein thrombosis）、肺動脈栓塞（pulmonary embolism）、心房顫動（atrial fibrillation）及安裝了機械心瓣（mechanical heart valve）等的病人。華法林（warfarin）可以抑制維生素K，影響凝血酶（thrombin）、凝血因子VII、IX及X的活動，從而達到抗凝血的效果。

華法林到現時已成為常用的抗凝血藥物

但華法林始終是「毒藥」，如果不正當地使用它，也可以是很危險的。華法林容易與藥物或食物產生相互作用，影響藥物的效用，所以病人必須要定期接受血液檢查，量度華法林的劑量。如果病人的華法林劑量太高，就需要減藥或停藥。再嚴重一點的中毒情況更可能需要用到華法林的解藥──維生素K，或者輸血漿去補充凝血因子。

華法林雖然起沿自一種毒藥，但至少這種毒藥以殺老鼠為主，不算是「罪大惡極」。但再接下來的毒藥是真正的殺人無數，令到人間一陣腥風血雨，它就是著名的大規模殺傷武器芥子氣（mustard gas）。

熟悉第一次世界大戰歷史的朋友一定會聽過伊普爾（Ypres）這個城市。它是英法聯軍與德軍交戰多次的戰場，雙方在1914至1918年期間在這個城市中來來回回交戰過很多回合，雙方對它都志在必得。於是，很多可怕的武器都在這個城市最先試用，如德軍就在第二次伊普爾會戰中試用毒氣，這是人類史上首場毒氣戰，當時使用的是氯氣。德軍之後再下一城，在之後的伊普爾會戰中使用了毒性更強的芥子氣。

芥子氣在第一次世界大戰時殺人無數，所到之處立即變成人間煉獄。就連當時仍是前線士兵的未來納粹德國元首希特拉都曾經被芥子毒氣攻擊，令到眼睛暫時失明，之後無緣再到前線參與一次大戰的戰役，令他耿耿於懷。雖然現時已有國際公約禁止所有國家使用芥子氣作武器，但BBC報道過極端組織「伊斯蘭國」就疑似在2016年在伊拉克中使用過芥子毒氣來攻擊庫爾德族士兵。

芥子氣的毒性極強，可以經皮膚或氣道吸收，直接損傷組織細胞。它對皮膚及黏膜有強烈的刺激作用，可以引起皮膚燒傷，出水疱，甚至潰爛。它又會破壞呼吸道的黏膜，阻礙呼吸。芥子氣也會攻擊眼睛，導致紅腫甚至失明，之前提及過希特拉就曾被芥子氣攻擊，引起暫時失明。

如此可怕的毒氣自然令到各交戰國多加防範。美國在第二次世界大戰的時候都害怕德國會重施第一次世界大戰的故技，所以對芥子氣的毒性多作研究。

1943年是盟軍進行大反攻的一年，他們在各條戰線都開始轉守為攻，贏了多場大仗。盟軍甚至反攻至意大利本土，軸心國之一的意大利終於投降，納粹德國部隊則仍然死守著意大利。納粹德國派出的轟炸機空襲意大利巴里港口的盟軍艦隻，擊沉了多艘運輸艦及貨船。但不幸的是，美國其中一艘貨船正在秘密運載芥子氣，轟炸做成毒氣的洩漏，引起過千的軍人及平民死亡。但這次意外卻令研究人員留意到接觸過芥子氣的受害者的淋巴性白血球（lymphocytes）有異常，他們的骨髓及淋巴結中的淋巴性白血球都明顯受到抑制。既然芥子氣可以殺死正常的淋巴性白血球，應該也可以殺死異常生長的淋巴性白血球吧？

美國耶魯大學的研究員Alfred Gilman及Louis Goodman發現芥子氣的確對患有淋巴癌的老鼠有效。之後的其他研究顯示它對人類的淋巴癌也都有效，令芥子氣衍生出的藥物慢慢在醫學界流行起來。

最初用來治淋巴癌的藥物化學成分是把芥子毒氣中的硫原子改成氮。英國的化學家哈度（Alexander Haddow）對芥子氣的化學結構做了詳細的分析，找到了分子中有效的部分，也找到了方法可以改良這個分子，減低毒性之餘卻又保留了療法。之後其他的研究慢慢令我們認識到芥子氣衍生物的作用原理是令DNA烷化（alkylation），從而破壞DNA，抑制淋巴細胞的複製及引發細胞凋亡（apoptosis）。

今天，我們仍然有很多常見的化療藥物是改良自芥子氣的分子，如用於治療慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukaemia，CLL）的chlorambucil（它與哈度改良出的化學物只有幾個分子的分別）、用於治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma）的melphalan，及用於治療低等級B細胞淋巴癌（low grade B-cell lymphoma）與CLL的bendamustine。

用於治療CLL及低等級B細胞淋巴癌的化療藥物bendamustine也是芥子氣的衍生物

最後，史丹福想介紹一種來自南美亞馬遜土人的傳統毒藥──箭毒。

南美土人使用的箭毒分為幾種，有的來自顏色鮮艷的毒蛙，有的則來自植物。他們以儲藏的器皿來分類，例如貯存於竹筒的「竹筒箭毒」、貯存於葫蘆的「葫蘆箭毒」及貯存於壺的「壺箭毒」。土人們把箭毒塗抹在箭頭或飛鏢上狩獵，這種毒藥非常可怕，會令獵物全身肌肉不能活動，最終不能呼吸而窒息至死。箭毒的毒性很強，以毒蛙的箭毒為例，一隻兩英寸長的金色箭毒蛙有足夠的毒液可以殺死10個成年男子。

南美箭毒在16世紀的時候被西班牙的征服者發現，當時已經有人記載了它的用途，但沒有人作過深入的研究。至到18世紀，有人把箭毒帶回歐洲作研究，並發現只要用風箱為全身麻痺的動物作「人工呼吸」，動物就可以免於死亡，直到箭毒的藥效過去。也就是說，只要我們有方式令中毒的人維持呼吸，那他是不會死亡的，這個發現慢慢就造就了箭毒在醫學上的應用。

當時要取得箭毒做研究是很困難，要不就要到南美森林找土人購買，有的科學家甚至找回博物館中的毒箭去提取毒物做研究。1942年，Oscar Wintersteiner及James Dutcher終於在植物中提取到箭毒的有效成分d-tubocurare。Tubocurare這個字分拆開來，其實就是「竹筒箭毒」的意思，”tube”是指竹筒，” curare” 是指箭毒。

箭毒最早的醫學應用是精神科的腦電盪治療（electroconvulsive therapy）。腦電盪治療是利用一股微弱的電流通過腦部，以刺激腦細胞，把腦內不正常的生理狀態矯正過來。這個療法對抑鬱症及某些精神分裂症（schizophrenia）都有效。但在治療期間，病人身體的肌肉會作強烈的抽搐，強烈得可以令病人受傷或者骨骼脫臼。精神科醫生就最先嘗試用箭毒去處理抽搐問題。

一位加拿大的麻醉科醫生Harold Randall Griffith最先想到把箭毒用於外科手術的麻醉中。他為一個做盲腸炎手術的病人做麻醉時利用了箭毒來鬆弛他的肌肉，再利用氣管插管（endotracheal Intubation）的方法幫助病人呼吸，結果相當順利。

科學家其後研究出箭毒的機制，發現它可以抑制神經末梢中的神經導傳物質乙醯膽鹼（acetylcholine），這樣就可以切斷傳送給肌肉的神經訊號，令肌肉鬆弛。基於這個原理，只要我們給病人neostigmine，一種抗乙醯膽鹼酵素劑（anti-cholinesterase），就可以增加神經末梢中的乙醯膽鹼，逆轉箭毒的作用。有了這個解藥，箭毒及其衍生物的實用性又進一步提高。

到今天，使用箭毒及其衍生物（如pancuronium、vecuronium、atracurium及rocuronium）已成了麻醉時的標準做法，它們可以令病人的肌肉鬆弛，大大減輕了外科醫生做手術的困難，對開腹手術尤其重要。而且它們可以減少手術所需要的麻醉藥份量，因此病人麻醉後甦醒較快，術後肺炎及其他併發症的發病率都可以減少。

臨床藥學高深莫測，以毒入藥的例子比比皆是。只要研究充足，深明毒物的藥理，殺人的魔鬼一樣可以被我們馴服為救人的天使。

參考資料：

1. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. British Journal of Haematology 2008: 141(6); 757-763.

2. DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Research 2008: 68(21); 8643-8645.

3. Raghavendra T. Neuromuscular blocking drugs: discovery and development. Journal of the Royal Society of Medicine 2002: 95(7); 363-367.