太平洋戰爭中的瘧疾抗戰

1941年12月7日，日軍偷襲美國太平洋海軍艦隊基地珍珠港，引發了太平洋戰爭。在戰爭爆發的初期，日軍勢如破竹，迅速攻佔了太平洋上美國、英國及荷蘭的多個屬地，包括英屬馬來亞、英屬香港、荷屬東印度、所羅門群島、威克島、關島等地區。

很快，各個西方國家的太平洋地區屬地相繼落入日軍手上，不過菲律賓的美軍卻依然頑強抵抗。然而，軍隊在日軍的攻勢下需要持續撤退，而撤退的途中往往都會留下大量的醫療物資，包括抗瘧疾藥物。另一方面，有很多士兵也認為抗瘧疾藥物是種無用的藥物，因此經常拋棄它們。這幾個因素加起來，令到瘧疾問題在美軍中非常嚴重。根據美國軍隊遺產及教育中心（United States Army Heritage and Education Center）的數據，在當時的75,000名抗日美國及菲律賓士兵中，有24,000名染上瘧疾。相較起來，在戰役初期，日軍只投入了57,000名士兵。美國原本是有人數上的優勢的，卻因瘧疾而嚴重影響戰鬥力，最終戰敗。這是美軍在太平洋戰爭中最大的敗仗。在菲律賓巴丹半島投降的美國與菲律賓戰俘之後被日軍強迫在熱帶高溫的天氣下徒步趕往100多公里外營地關押，路上只獲得極少的糧食和水。戰俘還受到日軍的虐待，無法步行的戰俘會射殺或被刺刀刺死，非常殘暴，史稱「巴丹死亡行軍」（Bataan Death March）。

在菲律賓的悲劇後，美軍在1942年繼續在其他戰場上飽受瘧疾的煎熬。例如巴布亞新幾內亞（Papua New Guinea）米爾恩灣（Milne Bay）上有一個重要的盟軍基地，用於支援布納（Buna）及哥納（Gona）的作戰。根據美國陸軍軍事歷史中心（United States Army Center of Military History）的數字，該個基地每1,000名士兵每年共出現4,000宗感染，也就是說平均每名士兵每年約感染瘧疾四次。在布納的戰鬥中，瘧疾引起的傷亡是作戰傷亡的7至10倍，這實在是一個高得令人咋舌的數字。

到了1943年，美軍終於意識到瘧疾問題的嚴重性，軍隊開始投入了大量的資源去減低士兵染上瘧疾的機會。

首先，軍隊增設了戰場瘧疾學家一職，由軍醫史密斯上校（Colonel Howard F. Smith）出任，他的職責是帶領軍隊進行有關瘧疾的研究及找出方法去減低瘧疾在軍隊中的傳播率。軍隊很快提出了兩個方針，一是確保抗瘧疾藥物的供應穩定，二是向軍隊宣傳抗瘧疾藥物的重要性。

當年最流行的抗瘧疾藥物是從金雞納樹（Cinchona）中提取的奎寧（quinine），而荷蘭的殖民地爪哇是最重要的金雞納樹栽種地。1941年，日本佔領了爪哇，嚴重地影響了盟軍的奎寧供應。於是，盟軍唯一盡力尋找奎寧的替代品。

最終，他們使用了美帕克林（mepacrine）。美帕克林由德國科學家於1931年開發，美國及其盟國在戰爭時間已充分掌握該藥物的生產方法，於是他們立即投入進行大規模生產，令抗瘧疾藥物的供應迅速穩定下來。

然而，穩定的供應卻不代表高服用率。美帕克林雖然有效預防及治療瘧疾，卻有很多副作用，令士兵卻步。常見的副作用包括噁心、頭痛、肚瀉等。當藥物在瓜達康納爾島（Guadalcanal）的部隊最先被使用時，使用的劑量為每日0.2克。這個劑量高得令20%的美軍士兵出現副作用，包括負責領導作戰的帕奇少將（Alexander M. Patch）。於是，軍隊很快就決定把劑量下降到每日0.05克。這個劑量既有足夠的抗瘧疾功效，又令出現副作用的比率下降到一個可以接受的水平。雖然如此，仍然有不少的士兵因副作用而不願意服用美帕克林。

除了剛才提及的問題外，美帕克林還會產生一種奇怪的副作用，就是令服用者的膚色變黃。這其實對身體沒有實則的影響，而且停藥一段時間後就會消失，不過卻對服用者做成心理上很大的困擾，有不少士兵甚至因此而抗拒藥物。

第二次世界大戰時期，美國呼籲士兵預防瘧疾的宣傳海報

日軍為了降低美軍美帕克林的服用率，更刻意散播謠言，指長期服用美帕克林會令人不育。這雖然是虛假的，卻很有效地減低士兵服用美帕克林的比率。為了解決此問題，軍隊最終決定要讓軍醫設立派發站集中派藥，並監督士兵服藥，確保他們服用藥物後才可放他們走。

除了美帕克林外，美軍還有另一種抗瘧利器──殺蟲劑滴滴涕（學名雙對氯苯基三氯乙烷，英文Dichloro-Diphenyl-Trichloroethane，簡稱DDT）。滴滴涕是極為有效的殺蟲劑，可以有效滅蚊，對減低瘧疾的傳播非常有效。

當然，要完全停止瘧疾傳播是不可能的，在第二次世界大戰的南太平洋戰場上，有近50-60%的美軍士兵都曾於戰爭的某個時段感染過瘧疾。不過藉著美帕克林及滴滴涕這兩大武器，美軍成功令瘧疾感染率減低了七成，對美軍戰勝太平洋戰爭有著不可或缺的貢獻。

 

資料來源：

Joy RJ. Malaria in American troops in the South and Southwest Pacific in World War II. Med Hist. 1999 Apr;43(2):192-207.

水蛭與醫學

古希臘時期的醫生相信疾病是由於體液失衡引起，排走血液可以令體液回復平衡，於是發展出放血療法。除了直接用刀割開動脈或靜脈，或者重覆地割破皮膚外，古時的醫生也發展出利用水蛭進行放血的方法。

水蛭是一種身體扁平的環節動物，目前已知有三百餘種。 雖然水蛭吸血的形象深入民心，但其實大部分品種的水蛭都不會吸血，而是捕食小型無脊椎動物為生，會吸血的水蛭只佔小部分。會吸血的水蛭又可被進一步分類為吻蛭類與無吻蛭類。有吻蛭類群可用口器刺入宿主皮膚吸血，無吻蛭類群則是用顎切開宿主皮膚吸血。並非所有的吸血水蛭都可用作醫學用途，醫學用水蛭性情較為溫順，沒有那麼強的攻擊性。在西方醫學史中最常用的水蛭品種為歐洲醫蛭（Hirudo medicinalis）。牠們有三個顎，每個顎上有約100顆牙齒，可以咬開寄主以助牠們吸血。牠們每次可以吸入達體重10倍的血，即平均約5至15毫升的血液。

 

水蛭醫學史

水蛭的醫療應用源遠流長，早在三千多年前的古埃及時代已經出現，法老墳墓的壁畫就有相關的描述。古希臘詩人荷馬於公元前7世紀所寫的史詩作品伊利亞德（Iliad）亦有提及古希臘醫生在特洛伊戰爭中利用吸血類水蛭來治療士兵的傷口。然而，利用水蛭作醫療用途的最早正式紀錄應該是公元前兩世紀古希臘醫學家尼坎德（Nicander of Colophon）所著的《毒與解毒劑》（Alexipharmaca）。中世紀波斯醫學家伊本·西那（Ibn Sina）在其作用《醫典》（Canon of Medicine）中把水蛭療法進一步發揚光大。

不過令水蛭療法攀上巔峰的人是拿破崙軍中的外科醫生布魯塞斯（François-Joseph-Victor Broussais）。布魯塞斯對水蛭療法的狂熱已經到了瘋狂的地步，在他心目中，水蛭能醫百病，幾乎所有疾病都可以用水蛭放血來治療。他甚至發展出一套完整的病理學理論去解釋他對水蛭療法的偏愛，他曾在驗屍時在消化系統內發現血跡，因此推斷出所有疾病都源於內臟發炎，而放血療法可以舒緩內臟發炎。相較起利用切開血管的方法進行放血，水蛭吸血似乎更安全，致死率也低行多，因此他大力推廣這療法。

布魯塞斯身體力行地宣揚水蛭療法，除了在病人中應用療法外，他也會在醫學演講中講解他的理論。當時布魯塞斯在醫學界中很受敬重，可以說是紅透半邊天，他的演講場場爆滿，據聞甚至出現過未能進入演講廳的狂熱群眾希望破門而入的情況，要出動軍方與警方維持秩序。

1820年到1845年，歐洲水蛭的運用達到頂點。當時，單是一次的水蛭治療就可以用上80隻水蛭。其總使用量更是驚人。俄羅斯每年消耗大約3000萬隻水蛭。英國僅倫敦一家醫院一年就能消耗2萬多隻水蛭。至於水蛭熱潮的發沿地法國則更為誇張，單單在1833年，法國就進口了4200萬隻水蛭，而每年的消耗量則貼近一億隻水蛭。

單用統計數字也許很難令大家直接地了解到當年的瘋狂。究竟這個數字的水蛭使用量有甚麼意義呢？答案就是大得足以令到水蛭瀕臨絕種。歐洲醫蛭在多個歐洲國家的數量大幅減少，並且分佈得越來越稀疏。即使到今天，歐洲醫蛭仍被國際自然與自然資源保護聯盟（International Union for Conservation of Nature and Natural Resources，簡稱IUCN）歸類為「近危」。在法國及比利時，牠們分佈得很稀疏。在英國，牠們就只餘下20個分散的群落。因此，幾乎所有歐洲醫蛭原生分佈的國家都有立法去保護這物種。歐洲對水蛭療法的狂熱竟然引起了一場生態危機，真是非常驚人。

到了19世紀的尾聲，隨著現代生理學、病理學及實證醫學的發展，不少醫學家都開始質疑這療法的成效，水蛭療法的熱潮因而漸漸退卻。以英國為例，當地一間醫院的紀錄顯示醫院在1832年使用了近10萬隻水蛭，到了50年之後，其每年使用量則大幅下降至2000隻水蛭。

 水蛭療法的高峰雖然已過，但近年它卻捲土重來，在整型外科的微手術中重新找到了自己的定位。例如在整型外科的重建手術中，肌肉及皮膚組織從病人的其他部位移植到新的地方。這時，外科醫生就需要重新建立新的血液供應。在這情況下，動脈血管較少引起嚴重問題，但靜脈的血管則容易被瘀血阻塞，可以令新移植的組織在短時間內壞死。

外科醫生當然有很多常規的方法去處理這問題。但如果常規方法無效的話，醫生還可以考慮使用水蛭這種終極武器。水蛭可以吸走新移植的組織中的血液，避免瘀血堆積。另外，水蛭的口水也有神奇的作用，可以令被咬到的傷口持續出血，這也可以減少血液淤積並促進血液循環。

2004年，美國食品藥物管理局（The United States Food and Drug Administration）正式把水蛭納入「醫療器材」，批准把它們用於醫學用途。

水蛭亦可被用於其他出現血液淤積的臨床情況，例如下圖就顯示了利用水蛭來治療舌頭血腫（tongue haematoma）的過程。圖片出自《荷蘭重症監護期刊》（Netherlands Journal of Critical Care）的案例報告。

從水蛭口水提取的抗凝血藥

除了微外科手術外，水蛭的獨特性質竟然也把它帶進了血液學的的領域。

原來被水蛭咬到後，傷口可以持續出口達數小時，非常難止血。1884年，英國的醫生及生理學教授海克拉夫（John Berry Haycraft）發現水蛭的口水具有抗凝血的作用，這就可以解釋到水蛭咬到的傷口難以止血的現象。1904年，英國科學家雅各比（C. Jacoby）從水蛭口水中純化出當中抗凝血的成分，並把它命名為水蛭素（hirudin）。1986年，科學家成功利用基因工程的方式製造出水蛭素。

不過，要單從水螅的口水中提取足夠的水蛭素是很困難的，畢竟每隻水蛭所分泌的口水並不多。因此，今天在臨床上所用到的水蛭素類抗凝血藥物都是化學合成的水蛭素衍生物，其中包括了來匹盧定（lepirudin）與比伐盧定（bivalirudin）。它們兩者的抗凝血原理與水蛭素相同，都是一種直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor）。

大家或許會想，現時不是已經有肝素（heparin）與華法林（warfarin）這兩種有效的抗凝血藥物被廣泛使用嗎？為何還要發展水蛭素衍生出的抗凝血藥物呢？

原來肝素雖然有效，卻有一個致命的缺點，就是它可以引起一種名為肝素誘導血小板減少症（heparin induced thrombocytopenia）的可怕副作用。顧名思義，患者當然會有血小板減少的情況。雖然病人血小板數量減少，卻很少出現流血症狀，反而會有血栓（thrombosis）的問題。肝素誘導血小板減少症所引起的血栓總類繁多，包括深層靜脈栓塞、肺栓塞、中風、冠心病，甚至是罕見的血栓，例如内臟静脈栓塞（splanchnic vein thrombosis）等。有別於大部分其他與血栓相關的疾病，肝素誘導血小板減少症既可以影響動脈，亦可以影響靜脈。

肝素誘導血小板減少症的機制是病人的免疫系統製造出一種抗體去攻擊肝素與血小板因子4（platelet factor 4，簡稱PF4）形成的複合物，其中血小板因子4是血小板中顆粒的成分。這種抗體會激活血小板，令到血小板凝集，引起血栓。

大家可以想像，肝素是肝素誘導血小板減少症的原兇，我們當然不能利用肝素去處理相關的血栓，否則只會火上加油，雪上加霜。那麼使用另一種常見的抗凝血藥物華法林又可行嗎？也不可。原來華法林會抑制維生素K。維生素K除了用於合成凝血因子II、VII、IX、X外，亦會幫助合成蛋白C（protein C）與蛋白S（protein S）這兩種天然抗凝血物質。在肝素誘導血小板減少症的情況下使用華法林反而會因蛋白C與蛋白S的減少而引起皮膚壞死與肢體靜脈壞疽等可怕的副作用。

由於肝素與華法林這兩種抗凝血藥物在肝素誘導血小板減少症時都無用武之地，於是水蛭素洐生的抗凝血藥物就可以在這時大放異彩。 除了應付一般的血栓外，比伐盧定更可特別地被用於俗稱「通波仔」的經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention）中。「通波仔」手術一般都會用到肝素去預防血栓形成，但如果病人同時患有肝素誘導血小板減少症，那麼肝素就不可被使用了。基於其特殊的藥理特性，比伐盧定就成了這情況下的最佳抗凝血藥物。

「高峰過總會有下坡」這句歌詞很適合用來形容水蛭在醫學中的應用。不過水蛭的熱潮雖已過去，牠們卻在整型外科與血液學的領域中重先找到了自己的定位，為醫學作出貢獻。

資料來源：

Munshi Y, Ara I, Rafique H, Ahmad Z. Leeching in the history--a review. Pak J Biol Sci. 2008;11(13):1650-3.

Hyson JM. Leech therapy: a history. J Hist Dent. 2005;53(1):25-7.

Spear M. Medicinal Leech Therapy: Friend or Foe. Plast Surg Nurs. 2016;36(3):121-5.

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Warkentin TE, Greinacher A, Koster A. Bivalirudin. Thromb Haemost. 2008;99(5):830-9.

Ramzan M, Droog W, Visser SS, van Roesse EW. Leech got your tongue? haematoma of the tongue treated with medicinal leeches: A case report. Netherlands Journal of Critical Care. 2010;14(4);268-70.

圖坦卡蒙患有鐮刀型細胞貧血症嗎？

考古學家卡特（Howard Carter）經過19年的努力後，終於在1922年11月5日發現了古埃及法老圖坦卡蒙（Tutankhamun）的陵墓。它竟然開鑿於斷崖底下，位於另一個著名法老拉美西斯六世（Ramesses VI）的陵墓下面。陵墓中有各式各樣的奇珍異寶，如黃金內棺、黃金面具、黃金寶座等，令卡特的考古發掘隊目不暇給。需知道經歷了近三千年後，大部分古埃及法老陵墓都早已被洗劫一空，唯獨圖坦卡蒙的陵墓可以如此完整地保留下來。因此圖坦卡蒙的陵墓可以說是20世紀最重要的考古學發現，它把整個世界都迷住了。

圖坦卡蒙的木乃伊面具

談起圖坦卡蒙，當然就不得不提所謂的「詛咒」。據說圖坦卡蒙的墓室口刻著「誰擾亂了法老的安眠，死神將張開翅膀降臨他的頭上」的詛咒。巧合的是幾個最早進入墳墓的人皆因各種原因早死。資助卡特的考察，並與他一起進入陵墓的卡納凡勳爵（George Herbert, 5th Earl of Carnarvon）在幾個月後就因感染而死亡。卡納凡勳爵的朋友，到訪過墓室的伍德（George Jay Gould）在埃及開始發燒，回到法國後因肺炎死亡。1928年，卡特的助手，幫助打通圖坦卡門陵墓的考古學家梅斯（Arthur Cruttenden Mace）也因肺炎而不幸死亡。這被當時的媒體大肆渲染成「法老的詛咒」，使得圖坦卡蒙的名字在西方更為家喻戶曉。

但值得留意的是，其實絕大部分與該次探索相關的人員都是死於自然的醫學原因，例如陵墓的主要發現者卡特就是在64歲時死於何杰金氏淋巴癌（Hodgkin lymphoma）。傳媒把很多直接或間接與發現圖坦卡蒙扯上關係的人描述為死於非命，其實是很牽強的。

圖坦卡蒙的死因

撇開了所謂的「詛咒」，圖坦卡蒙的生平本身也是充滿傳奇性的。他在9歲時登上王位，但卻英年早逝，死時年僅18歲。他的功積不多，最著名的政治影響在於取消了父親阿肯那頓（Akhenaten）的宗教改革，恢復寺廟，並把首都遷回底比斯。在政治上，圖坦卡蒙並不亮眼，他的名氣主要來自他保存完好的陵墓，而且持續有相關的文物展出。但他的英年早逝卻吸引了很多人的注意。他的死因都現在仍然未明，並成了歷史學者、考古學者及醫學學者積極研究的課題。

考古學者發現描繪他的生活的壁畫裏有很多都有他拄著拐杖的畫面，而出土的遺物中有大量的拐杖，因此推斷出圖坦卡蒙應該自少就有足部的問題，並需要使用拐杖行走。不過足部問題卻不足以致死。考古學者又提出了其他的猜測去解釋其死因，包括被暗殺、被人毒死、得痲瘋病死掉或是被蛇咬死等。

要研究圖坦卡蒙之死，除了需要利用傅統考古學上的證據外，亦需要用到最新的科學技術。一隊由開羅大學醫學院及埃及國家研究中心學者組成的科學團隊在2007年9 月至2009年10月間試圖以人類學、放射學及遺傳學等的方法多方面地檢驗圖坦卡蒙以及其家人的木乃伊，以加深我們對圖坦卡蒙的健康情況的理解。

電腦掃瞄檢查發現圖坦卡蒙左腳的第二及第三蹠骨（metatarsal bone）變型，顯示蹠骨有慢性壞死（chronic necrosis）的情況。另外，圖坦卡蒙的左膝在死前應該有出現過複合性骨折，並導致腿部受感染。

古埃及時期的衛生環境及醫療技術遠不如今天，傳染病是一個非常常見的致死原因。因此團隊又以遺傳學的技術檢驗了幾款常見的傳染病，包括鼠疫、結核病、痲瘋及利什曼病（Leishmaniasis），結果全為陰性。不過，團隊卻在圖坦卡蒙及另外幾個王室木乃伊的樣本中檢驗出惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）的基因。惡性瘧原蟲是一種會引起嚴重瘧疾的寄生蟲。檢查結果證實圖坦卡蒙在生前曾經染上瘧疾。

圖坦卡蒙患有鐮刀型細胞貧血症嗎？

團隊的發現大大增進了我們對圖坦卡蒙健康狀況的認識，令人鼓舞。但要如何分析這些數據呢？專家們似乎都有不同的想法，以致有很多的問題至今都未有共識。

例如圖坦卡蒙左腳蹠骨壞死的原因是甚麼呢？

一篇刊登在歐洲病理學期刊《維爾肖歸檔》（Virchows Archiv）的回顧文章整理了現存的所有理論，發現至少有7個理論去解釋他的蹠骨壞死，包括科勒氏症（Köhler disease）、鐮刀型細胞貧血症（sickle cell anaemia）、高雪氏症（Gaucher's disesase）、酒精或急性胰臟炎相關的骨壞死、骨髓炎（osteomyelitis）、系統性紅斑性狼瘡症（systemic lupus erythematosus）及異壓性創傷（dysbaric trauma）。

作為一名血液學工作者，史丹福自然對鐮刀型細胞貧血症的理論最感興趣。

史丹福翻查文獻，在搜索到的文獻記錄中，發現最早提到鐮刀型細胞貧血症猜想的應該是德國漢堡伯納德諾赫特熱帶醫學研究所（Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine）的兩名醫生提曼（Christian Timmann）及邁耶（Christian G. Meyer）。他們以「給編輯的信」的形式在《美國醫學會雜誌》（JAMA: The Journal of the American Medical Association）回應開羅大學醫學院及埃及國家研究的研究時提出電腦掃瞄檢查的結果與鐮刀型細胞貧血症引起的骨病變相似。他們進一步解釋，鐮刀型細胞貧血症的突變基因在埃及很常見，達9-22%。另外遺傳學的檢測結果顯示圖坦卡蒙的不少近親都曾被惡性瘧原蟲感染，卻可以活至50歲以上，這在古埃及的時代來說算是相當長壽，也許他們的身體有機制對抗瘧疾，令瘧疾對他們的影響較輕，而鐮刀型細胞貧血症的變異基因正正可以減低患上重症瘧疾的機會。最後，圖坦卡蒙的父母是近親，所以他患上體染色體隱性（autosomal recessive）遺傳病（鐮刀型細胞貧血症也是一種染色體隱性遺傳病）的機會亦較高。綜合幾個原因，作者們認為應該把鐮刀型細胞貧血症納入鑑別診斷（differential diagnosis，即有可能的診斷）中，並建議埃及的研究團隊為圖坦卡蒙檢查β球蛋白（β globin）基因，探測一下有沒有引起鐮刀型細胞貧血症的突變。

你可能會覺得疑惑，鐮刀型細胞貧血症不是一種貧血症嗎？為何會影響到骨骼呢？又為何可以低患上重症瘧疾的機會呢？

其實鐮刀型細胞貧血症的變異基因其實是由血紅蛋白中β球蛋白基因的突變引起的，這突變令到血紅蛋白中的其中一個胺基酸改變了，變成HbS血紅蛋白。瘧原蟲的生命周期需要進入紅血球，並在裡面成長。這個血紅蛋白的變異卻影響了瘧原蟲進入紅血球，令患者有較少機會患上嚴重的瘧疾。

鐮刀型細胞貧血症的基因屬於體染色體隱性基因，意思是如果患者只有一條突變基因，他將是一個基因攜帶者，但卻不會有鐮刀型細胞貧血症的症狀，更有較低機會被瘧原蟲感染，令他更有生存優勢。基於達爾文「物競天擇，適者生存」的原理，變異基因就在非洲人中變得流行起來。不幸的是，如果患者同時擁有一對變異基因，就會得到惡名昭彰的鐮刀型細胞貧血症。

在缺乏氧氣的情況下，HbS血紅蛋白會連結聚合在一起，形成鐮刀型的紅血球。這些病變的血紅蛋白令紅血球很易受到破壞，病人會出現溶血性貧血。不過原來鐮刀型細胞貧血症最可怕之處並不在於貧血。鐮刀型紅血球更會阻塞血管，令身體不同的組織缺氧而受損，影響之大遍佈全身。患者的脾臟會因缺血而失去功能，令他們容易受到嚴重感染。患者又不時會有週期性的骨骼及胸部疼痛。其他常見的併發症包括中風、視網膜病變、關節缺血性壞死（avascular necrosis）、腎病變、陰莖異常勃起（priapism）等。提曼及邁耶就認為圖坦卡蒙左腳蹠骨的病變與鐮刀型細胞貧血症所引起的骨病變脗合。

鐮刀型細胞貧血症患者的周邊血液抺片

不過來自法國勒奈·笛卡爾—巴黎第五大學（Université Paris V - René Descartes）的佩思（J.F. Pays）卻在《外來病理學會公報》（Bulletin de la société de pathologie exotique）發表了文章反駁德國專家的理論。他提出的論點有幾個。首先，以古埃及的醫療衛生情況，鐮刀型細胞貧血症的患者壽命應該大概只有5歲，之後患者需要面臨貧血、感染或其他併發症，像圖坦卡蒙一樣存活至19歲屬於非常罕見。另外，除了左腳的第二及第三蹠骨外，科學團隊並沒有在其他骨骼中發現鐮刀型細胞貧血症相關的骨病變，例如股骨頸（femur neck）的缺血性壞死等。而且圖坦卡蒙亦沒有骨髓增生的跡象，這同樣是在鐮刀型細胞貧血症患者中常會出現的現象。佩思認為綜合所有資料後，圖坦卡蒙的蹠骨病變更像是由科勒氏症引起的。

史丹福並非骨科的專家，對科勒氏症的認識並不深，所以就不多加介紹了。

史丹福反而想花很短的篇幅談談《維爾肖歸檔》的回顧文章中提到的另一個疾病高雪氏症。

高雪氏症嚴格來說並不是一種血液學疾病，而是一種遺傳性的代謝疾病。不過由於患者常有肝脾腫大與血細胞減少的病徵，症狀與血液癌症相似，所以作診斷時常會牽涉到血液學醫生。疾病的成因是葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase）的基因突變，令患者身體無法正常合成這種酶，影響葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside）的新陳代謝。葡萄糖腦苷脂會積聚在細胞中並毒害細胞。除了剛才提及的血液學病徵外，患者亦可有神經病變及骨骼變形等症狀。患者的骨髓中常有巨噬細胞（macrophage）的增生，而且它們的細胞質會有特別的形態轉變，看起來像是皺紙般。

高雪氏症患者的骨髓抽吸抺片，大家可以見到一些細胞質像是皺紙般的巨噬細胞

除了蹠骨壞死外，又有科學家提出圖坦卡蒙可能患有各式各樣的遺傳性疾病，如安特利-比克斯勒綜合症（Antley–Bixler syndrome）、馬凡氏綜合症（Marfan syndrome）、克氏綜合症（Marfan syndrome）等。但因為這些都非血液學的疾病，我們就不作詳談了。

蹠骨壞死及遺傳性疾病都應該不是圖坦卡蒙死亡的直接原因，學者們普遍都相信骨折或瘧疾是較為重要的致死原因。

參與研究的考古學家兼埃及古物最高委員會秘書長哈瓦斯（Zahi Hawass）就寫到：「他可能一直對抗著先天缺陷，直到瘧疾病發或是在事故中嚴重折斷一條腿而導致增加了一個疾病壓力，讓他的身體可能無法再承受負荷了。」

圖坦卡蒙的死因暫時已然有很多未解之謎。不過看著專家們在各科學期刊上唇槍舌劍，高手過招，實在令我大開眼界。對很多人來就，科學就是「絕對」、「明確」的代名詞，但其實在真正的科學分析中，不同的科學家在面對同樣的科學證據時都可以有不同的分析方法，因而得出不同的結論。不過真理越辯越明，史丹福相信隨著更多的科學研究與討論，我們對圖坦卡蒙的健康及死因一定會有更深入的認識。

 

資料來源：

Hussein K, Matin E, Nerlich AG. Paleopathology of the juvenile Pharaoh Tutankhamun-90th anniversary of discovery. Virchows Archiv. 2013;463(3):475-479.

Hawass Z, Gad YZ, Ismail S, Khairat R, Fathalla D, Hasan N, et al. Ancestry and pathology in King Tutankhamun's family. JAMA. 2010;303(7):638-447.

Timmann C, Meyer CG. King Tutankhamun's family and demise. JAMA. 2010;303(24):2473; author reply 2473-2475.

Pays JF. Toutankhamon et sicklanémie [Tutankhamun and sickle-cell anaemia]. Bulletin de la société de pathologie exotique. 2010;103(5):346-347.

以mirror來命名的血液現象

如果你自問是一位「鏡粉」，那麼你應該愛屋及烏，熱愛一切與鏡有關的事物。如果你是鏡熱潮的受害者，甚至是所謂的「前夫」，那麼你也應該好好認識一下令你受苦的根源以及相關的事物。因此史丹福今次將為大家介紹一種以mirror來命名的血液現象。

大家請看看以下的周邊血液抹片，裡面有幾顆母細胞（blasts）。有趣的是，母細胞的細胞質（ cytoplasm）都有一個凸了出來的部分，有點像條尾巴。

血液學家們的想像力更為豐富，他們聯想到這種細胞很像手握的鏡子，於是生動地把它們稱為「手鏡細胞」（hand mirror cell）。

值得留意的是，「手鏡細胞」只是一個形態學（morphology）上的形容詞，也就是說這只是細胞外觀的形容。事實上，有好幾款不同的血液癌細胞都可以出現「手鏡細胞」的形態。其中以急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukaemia，簡稱ALL）最為人所知。此外，T細胞淋巴癌（T-cell lymphoma）及母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm）的癌細胞也可出現「手鏡細胞」的形態。

雖然「手鏡細胞」形態多在淋巴性癌症中出現，不過偶爾亦可以在急性骨髓性白血病（acute myeloid leukaemia，簡稱AML）中見到。而這些個案大多都有第13號染色體的異常。

至於「手鏡細胞」的形成機制則尚未完全清楚，但相信與細胞內的免疫複合物（immune complex）相關。

總的來說，「手鏡細胞」是個有趣的形態學現象，但由於它在多款血液癌症中都可以出現，因此對診斷的幫助不大。

資料來源：

Zaharopoulos P, Wong JY, Wen JW. Extramedullary hand mirror cells in pathologic conditions of lymphoid tissue. Acta Cytol. 1990;34(6):868-74.

Sandes AF, Rizzatti EG. Magic mirror in my hand, which is the lineage in the end? A case of acute leukemia with hand-mirror cells. Blood. 2014;124(3):317.

如何成為一位血液學專科醫生？（考試篇）

要成為一位血液學專科醫生，必須要過五關斬六將，不斷受訓及不斷考試。今次史丹福將為大家介紹一下血液學的專業試，有興趣投身血液學的朋友可以以此為參考。

首先，如果要在香港成為專科醫生，必須要接受由香港醫學專科學院訂出的六年培訓及考核規格。香港醫學專科學院轄下再細分15個專科學院，每個專科學院培訓及考核都不一樣。

血液學屬於病理學中的專科，由香港病理學專科學院負責。值得留意的是，內科亦有血液及血液腫瘤科的專科，但這與病理學中血液學專科並不一樣。受訓醫生完成訓練，並通過會員考試及院士考核這兩個考試後，就可以獲得香港病理學專科學院及香港醫學專科學院的院士資格，正式成為血液學的專科醫生。

不過為確保符合國際水平，香港的血液學大多會另外再報考其他國家的病理學專科學院的院士資格，例如英國皇家病理學院（The Royal College of Pathologists）或澳洲皇家病理學院（Royal College of Pathologists of Australasia）。

以澳洲皇家病理學院為例，受訓的醫生必須要通知一個基礎病理科學（Basic Pathology Science）考試及血液學第一部分與第二部分考試。

顧名思義，基礎病理科學考試就是考基礎的病理科學，內容大多都是大學學過的基礎知識，包括發炎反應、細胞受損、腫瘤生成、動脈粥狀硬化、免疫學、微生物學等。基本上就是病理學經典教科書Robbins的頭11章。考試共有100題多項選擇題。這只是個入門考試，大部分考生都可以順利通過的。

血液學第一部分考試則困難及深入得多，大多數醫生都會在受訓的第四年報考。考試共有四份試卷，包括筆試、形態學考試（即顯微鏡分析）、「乾」實踐考核（dry practical，即資料分析）與口試。

筆試有15題短文形式題目，作答時間為3小時15分鐘。題目會牽涉到非常罕見及非常刁鑽的內容，而且3小時15分鐘內寫15篇短文，時間非常緊迫，絕對是腦力及手力的雙重挑戰。以下是2020年的考試題目，供大家參考。

形態學考試即顯微鏡分析考試。這部分的內容比較貼近一位血液學醫生的日常工作。考試有15題題目（作答時間為3小時15分鐘），包括周邊血液抺片（peripheral blood smear）、骨髓抽吸抺片（bone marrow aspirate）及骨髓環鑽活檢（bone marrow trephine biopsy）片。考生需要用顯微鏡分析之後寫出報告，並作出診斷。抹片中的變化可以很細微，有時甚至同時有幾款疾病，考生必須要非常細心，抽絲剝繭。同樣地，考核的內容可以牽涉到非常罕見的病例，例如史丹福當年考試就遇到了一個疑似先天性紅血球生成性貧血（congenital dyserythropoietic anemia）的罕見個案。

「乾」實踐考核，即資料分析考試。考試有8題題目（作答時間為3小時15分鐘），內容包括血紅蛋白分析（haemoglobin analysis）、凝血（coagulation）、輸血醫學、血清學（serology）、流式細胞術（flow cytometry）、細胞遺傳學（cytogenetics）、分子遺傳學（molecular genetics）及品質保證（quality assurance）等，基本上就是血液化驗室所牽涉的範疇。相信有不少讀者朋友都玩過史丹福的「血液學達人挑戰」遊戲，而這考試所需的知識就與「血液學達人挑戰」尾二一個等級相近，因此是絕對不簡單的。以下是模擬考試的其中一些題目，可供大家參考。

口試共有8題題目。史丹福覺得在四部分考試中，口試是較為簡單的，問題大約是一般血液學（general haematology）、血液腫瘤、凝血及輸血各佔兩題。例如史丹福當年就被問過「螢光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，FISH）的探示器（probe）分哪幾種？FISH比起傳統的細胞遺傳學分析有甚麼好處與缺點？」、「脾靜脈血栓（splenic vein thrombosis）有甚麼成因？有甚麼檢查可以幫助找出成因？」、「一位服用過抗凝血藥rivaroxaban的病人因骨折入院，骨科醫生希望可以即時為他做手術，應該如何處理？」等。

在通過第一部分考試後，考生需要寫一篇論文。當論文及格之後，就可以報考血液學第二部分考試，大多數醫生都會在受訓的第五年報考。

第二部分考試只有一個口試，共有6題題目，題目會集中問一些較高層次的化驗室管理題目，考核考生有沒有足夠知識去成為化驗室的管理人員。史丹福當年就被問起「如何建立一個化驗室資訊系統（laboratory information system）？」、「如何為化驗室引入新的ADAMTS13檢測？」、「如何儲存化驗室內的易燃物品？如何處理生物樣本洩漏？」、「一位研究人員希望利用醫院化驗室的樣本作研究，應如何處理？」等。

經過以上的考試，受訓的醫生終於完成澳洲皇家病理學院的考核，可以成為該學院的院士。

但比起香港的考試，澳洲考試的實屬小巫見大巫。一般來說，香港病理學專科學院的考試遠比澳洲皇家病理學院的考試困難及刁鑽，而且時間更為緊張。我自己的經驗是考試時候連思考的時間都沒有，一見到題目就要立即反射性以摩打手作答... 有機會再與大家分享。

哈利波特中的醫學──石化

經過漫長的等待，戲院終於在近日重開，電影迷可以再次到戲院感受觀影視的盛宴。在新上畫的電影中，最受矚目的大概是《怪獸與鄧不利多的秘密》。這電影是《哈利波特》系列的前傳。

《哈利波特》雖然是個魔幻系列，但當中有很多神秘的魔法現象都與麻瓜（即不懂法的人）的醫學現象有相似之處。例如如果人類或動物通過反射、折射等方式間接看到蛇妖的眼睛時，就會被「石化」（petrification）。

「石化」（petrification）是種可怕黑魔法，受害者會無法動彈且無法對外界做出反應，就像變成石頭一樣。在《哈利波特之消失的密室》中，就因蛇妖襲擊霍格華茲校園而有大量受害者被石化，就連哈利波特的好朋友妙麗也是受害者之一。

《哈利波特之消失的密室》劇照，圖為被石化的妙麗

在麻瓜的醫學中，也有種名為骨質石化症（osteopetrosis）的疾病。大家可能留意到petrification與osteopetrosis兩個英名字都由”petra”部分組成，這個詞在拉丁文中就是石頭的意思。

骨質石化症是種罕見的遺傳性疾病，成因是基因突變（例如TCIRG1、CLCN7或CA2基因突變）令蝕骨細胞（osteoclasts，又稱破骨細胞）功能受損。蝕骨細胞是負責吸收舊的骨組織。當它們失去功能的話，舊的骨組織不能被吸收，新的骨組織卻不斷生成。骨骼的密度和厚度會不斷增加，最終骨骼的重量可達至正常人的兩至三倍，就像變成了石頭一樣，骨質石化症的名稱就是這樣來的。

患者的骨骼很硬，但由於骨結構非常雜亂無章，令骨骼變脆，容易骨折。除了容易骨折外，骨質石化症還會引起其他問題。首先，由於病人的骨髓組織被骨骼組織取代，令造血功能受損，病人會出現血細胞低下的症狀。另外，顱骨的過份生長會壓迫到穿過顱骨的腦神經（cranial nerves），令腦神經受損，病人會因而出現神經的症狀，甚至可以導致失明及失聰。

因為骨質石化症會影響到血液細胞，所以這疾病又不經意地踏入了血液學的領域。血液病理學家檢查骨髓環鑽活檢（trephine biopsy）時除了可以偵測到骨髓造血細胞的問題外，更可以檢查到骨骼的結構，從而診斷到骨質石化症。

下面的骨髓環鑽活檢（trephine biopsy）染片來自一位骨質石化症的病人。大家可以見到骨小樑（bony trabeculae）增厚，蝕骨細胞增加，小樑間隙中的造血細胞減少，並有骨髓纖維化的現象。這些都是骨質石化症的病理學特徵。